【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、通过rna诱导的基因沉默进行的基因抑制提供了几种控制水平：转录失活、小干扰rna(sirna)诱导的mrna降解和sirna诱导的转录弱化。在一些情况下，rna干扰(rnai)对多细胞分裂提供持久的影响。因此，rnai代表了可用于药物靶标验证、基因功能分析、途径分析和疾病治疗的可行方法。
技术实现思路
1、在某些实施方案中，本文公开了包含缀合至多核酸分子和聚合物的结合部分的组合物和药物制剂。在一些实施方案中，本文描述的还包括利用包含缀合至多核酸分子和聚合物的结合部分的组合物或药物制剂治疗疾病或病况(例如，癌症)的方法。
2、在某些实施方案中，本文公开了式(i)的分子：
3、a-x-b-y-c
4、式i
5、其中，
6、a为结合部分；
7、b为多核苷酸；
8、c为聚合物；
9、x为键或第一连接体；且
10、y为键或第二连接体；并且
11、其中所述多核苷酸包含至少一个5’-乙烯基膦酸(5’-
12、vinylphosphonate)修饰的核苷酸。
13、在一些实施方案中，所述多核苷酸包含单链。在一些实施方案中，所述多核苷酸包含两条或更多条链。在一些实施方案中，所述多核苷酸包含第一多核苷酸和与所述第一多核苷酸杂交以形成双链多核酸分子的第二多核苷酸。在一些实施方案中，所述第二多核苷酸包含至少一个修饰。
14、在一些实施方
15、在一些实施方案中，所述第一多核苷酸包含与seq id no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述第一多核苷酸由选自seqid no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242的序列组成。
16、在一些实施方案中，所述第二多核苷酸包含与seq id no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述第二多核苷酸由选自seqid no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242的序列组成。
17、在一些实施方案中，x和y独立地为键或非聚合连接体基团。在一些实施方案中，x为键。在一些实施方案中，x为c1-c6烷基。在一些实施方案中，y为c1-c6烷基。在一些实施方案中，x为同双官能连接体或异双官能连接体，其任选地缀合至c1-c6烷基。在一些实施方案中，y为同双官能连接体或异双官能连接体。
18、在一些实施方案中，所述结合部分是抗体或其结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其结合片段包括人源化抗体或其结合片段、嵌合抗体或其结合片段、单克隆抗体或其结合片段、单价fab’、二价fab2、单链可变片段(scfv)、双抗体、微抗体、纳米抗体、单结构域抗体(sdab)或者骆驼科抗体或其结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其结合片段是抗egfr抗体或其结合片段。
19、在一些实施方案中，c为聚乙二醇。在一些实施方案中，c具有约5000da的分子量。
20、在一些实施方案中，a-x缀合至b的5’端且y-c缀合至b的3’端。在一些实施方案中，y-c缀合至b的5’端且a-x缀合至b的3’端。在一些实施方案中，a-x、y-c或其组合缀合至核苷酸间连接基团。
21、在一些实施方案中，所述分子进一步包含d。在一些实施方案中，d缀合至c或缀合至a。
22、在一些实施方案中，d根据式(ii)缀合至式(i)的分子：
23、(a-x-b-y-cn)-l-d
24、式ii
25、其中，
26、a为结合部分；
27、b为多核苷酸；
28、c为聚合物；
29、x为键或第一连接体；
30、y为键或第二连接体；
31、l为键或第三连接体；
32、d为内体溶解(endosomolytic)部分；且
33、n为0至1的整数；并且
34、其中所述多核苷酸包含至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的核苷酸；并且d缀合在a、b或c上的任何地方。
35、在一些实施方案中，d为inf7或蜂毒肽。
36、在一些实施方案中，d为内体溶解聚合物。
37、在一些实施方案中，l为c1-c6烷基。在一些实施方案中，l为同双官能连接体或异双官能连接体。
38、在一些实施方案中，所述分子进一步包含至少第二结合部分a。在一些实施方案中，所述至少第二结合部分a缀合至a、缀合至b或缀合至c。在一些实施方案中，所述至少第二结合部分a是胆固醇。
39、在一些实施方案中，所述分子进一步包含至少另外的多核苷酸b。在一些实施方案中，所述至少另外的多核苷酸b缀合至a、缀合至b或缀合至c。
40、在一些实施方案中，所述分子进一步包含至少另外的聚合物c。在一些实施方案中，所述至少另外的聚合物c缀合至a、缀合至b或缀合至c。
41、在某些实施方案中，本文公开了式(i)的分子：a-x-b-y-c式(i)，其中a为抗体或其结合片段；b为多核苷酸；c为聚合物；x为键或第一非聚合连接体；且y为键或第二连接体；其中所述多核苷酸包含至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的核苷酸；并且其中a和c不连接至b的同一末端。在一些实施方案中，所述至少一个修饰的核苷酸间连接包括硫代磷酸酯连接或二硫代磷酸酯连接。在一些实施方案中，所述至少一个反向脱碱基部分在至少一个末端处。在一些实施方案中，所述多核苷酸包含单链。在一些实施方案中，所述多核苷酸包含第一多核苷酸和与所述第一多核苷酸杂交以形成双链多核酸分子的第二多核苷酸。在一些实施方案中，所述第二多核苷酸包含至少一个修饰。在一些实施方案中，所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸为rna分子。在一些实施方案中，所述第一多核苷酸包含与seq id no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述第二多核苷酸包含与seq id no:16-45、422-1173、1195-1214或1215-1242具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，y为非聚合连接体基团。在一些实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含结合部分和多核苷酸的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸包含至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸，并且其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸选自：
2.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸进一步包含至少一个修饰的核苷酸间连接或至少一个反向脱碱基部分。
3.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的5’末端。
4.根据权利要求2所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个修饰的核苷酸间连接包括硫代磷酸酯连接、二硫代磷酸酯连接、二氨基磷酸酯连接、甲基膦酸酯连接或酰胺连接。
5.根据权利要求2所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个反向脱碱基部分是至少一个末端。
6.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸为单链多核酸分子。
7.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸包含第一多核苷酸和与所述第一多核苷酸杂交以形成双链多核酸分子的第二多核苷酸。
8.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中
9.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸为RNA分子。
10.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中所述第一多核苷酸包含与SEQ ID NO:16-75、452-1955、1956-1962、1967-2002、2013-2032、2082-2109或2117具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的核酸序列。
11.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述结合部分和多核苷酸通过键、C1-C6烷基、同双官能团或异双官能团连接体偶联，任选地缀合至C1-C6烷基。
12.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述结合部分包括抗体或其抗原结合片段。
13.根据权利要求12所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段为抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段。
14.根据权利要求13所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段为人抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段。
15.根据权利要求12所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗体或抗原结合片段包括人源化抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段、单克隆抗体或其抗原结合片段、单价Fab'、二价Fab2、单链可变片段(scFv)、双抗体、微抗体、纳米抗体、单结构域抗体(sdAb)或骆驼科科抗体或其抗原结合片段。
16.多核苷酸，其包含至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸；并且其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸选自：
17.根据权利要求16所述的多核苷酸，其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的5'-末端或3'-末端。
18.根据权利要求16所述的多核苷酸，其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的核苷酸间连接处。
19.根据权利要求16所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸进一步包含至少一个修饰的核苷酸间连接，或至少一个反向脱碱基部分。
20.式(II)的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸缀合物包含至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸：
21.根据权利要求20所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸进一步包含至少一个修饰的核苷酸间连接或至少一个反向脱碱基部分。
22.根据权利要求20所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的5’末端或3’-末端。
23.根据权利要求20所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的核苷酸间连接处。
24.根据权利要求20所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸在2’-位进一步被修饰，其中所述2’-修饰选自2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基(2’-O-MOE)、2’-脱氧、2-脱氧-2’-氟代、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)、2’-O-二甲基氨基乙基(2’-O-DMAOE)、2'-O-二甲基氨基丙基(2’-O-DMAP)、2-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)或2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)。
25.根据权利要求20所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸选自：
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【技术特征摘要】
1.包含结合部分和多核苷酸的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸包含至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸，并且其中所述至少一个5'-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸选自：
2.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸进一步包含至少一个修饰的核苷酸间连接或至少一个反向脱碱基部分。
3.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个5’-乙烯基膦酸修饰的非天然核苷酸位于所述多核苷酸的5’末端。
4.根据权利要求2所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个修饰的核苷酸间连接包括硫代磷酸酯连接、二硫代磷酸酯连接、二氨基磷酸酯连接、甲基膦酸酯连接或酰胺连接。
5.根据权利要求2所述的多核苷酸缀合物，其中所述至少一个反向脱碱基部分是至少一个末端。
6.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸为单链多核酸分子。
7.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述多核苷酸包含第一多核苷酸和与所述第一多核苷酸杂交以形成双链多核酸分子的第二多核苷酸。
8.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中所述第二多核苷酸包含至少一个修饰。
9.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸为rna分子。
10.根据权利要求7所述的多核苷酸缀合物，其中所述第一多核苷酸包含与seq id no:16-75、452-1955、1956-1962、1967-2002、2013-2032、2082-2109或2117具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的核酸序列。
11.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述结合部分和多核苷酸通过键、c1-c6烷基、同双官能团或异双官能团连接体偶联，任选地缀合至c1-c6烷基。
12.根据权利要求1所述的多核苷酸缀合物，其中所述结合部分包括抗体或其抗原结合片段。
13.根据权利要求12所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段为抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段。
14.根据权利要求13所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段为人抗转铁蛋白抗体或其抗原结合片段。
15.根据权利要求12所述的多核苷酸缀合物，其中所述抗体或抗原结合片段包括人源化抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段、单克隆抗体或其抗原结合片段、单价fab'、二价fab2、单链可变片段(scfv)、双抗体、微抗体、纳米...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·约翰·吉尔，文卡塔·拉马纳·多帕拉普迪，乔尔·丹尼尔·阿里亚斯，大卫·世豪·朱，迈克尔·卡拉米安·科克伦，罗伯·伯克，菲利普·科瓦奇，巴尔博拉·马勒科娃，
申请(专利权)人：艾维迪提生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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