本发明专利技术提供了一种高密度无结晶型态盐酸万古霉素及其制备方法、和该盐酸万古霉素用于口服或注射给药的用途、以及含有该盐酸万古霉素的药物组合物。所述盐酸万古霉素为无结晶型态，其具有与附图１所示的Ｘ射线粉末晶体衍射图谱基本相同的特征。通过本发明专利技术得到的盐酸万古霉素有效组份大大得到提高，其它杂质大大降低，纯度很高，色谱纯度可达到９５％以上，不但可以用于注射剂，还可用于胶囊等固体制剂，同时产品外观颜色得到明显改观，适于口服或注射给药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐酸万古霉素，具体地说，涉及一种高密度无结 晶型态盐酸万古霉素及其制备方法、和该盐酸万古霉素用于口服或注 射给药的用途、以及含有该盐酸万古霉素的药物组合物。
技术介绍
盐酸万古霉素是东方诺卡氏菌在控制发酵条件下产生的一种两性糖肽类抗生素，其化学式为C66H75C12N9CVHC1，分子量为1，486。 通过发酵微生物Amycolatopis orientalis (以前的Nocardia orientalis) 制备万古霉素的方法已经在美国专利3,067,099 (1955年申请)和 WO91/08,300中更为详细的描述。盐酸万古霉素的冻干粉呈现米白 色，其水溶液为透明溶液，pH为2.5-4.5。临床上，盐酸万古霉素从20世纪50年代末开始有商业销售。已 知盐酸万古霉素与黏肽的前质末端D-Ala-D-Ala结合，抑制细菌细胞 壁的合成。此外，盐酸万古霉素还可以改变细胞膜的渗透性和RNA 的合成。盐酸万古霉素特别用于由抗P-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的严 重或重症感染的初步治疗，也用于治疗对青霉素过敏或使用青霉素和 头孢菌素没有效果的患者。商业销售的盐酸万古霉素有口服(溶液和 胶囊/子弹型胶囊)和注射(小瓶的消毒静脉溶液)形式。盐酸万古霉素单独使用或与其它氨基葡糖苷结合使用可以治疗由葡萄球菌、链球菌、肠球菌或白喉杆菌引起的心内膜炎。只有在注射盐酸万古霉素对葡萄球菌引起的小肠结肠炎没有效果的情况下，才允许口服盐酸万古霉素。只有注射用盐酸万古霉素适用于其它所有的适应症。目前在临床上用的盐酸万古霉素都是用冻干粉为原料来制备口服和注射剂型，在口服剂型的胶囊剂型中，因冻干粉的密度比较小，制备胶囊颗粒较大，不易服用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种高密度无结晶型态的盐 酸万古霉素及其制备方法和药学上的应用，不但可以注射用，还可用 于口服，尤其可应用于胶囊。根据本专利技术的一方面，本专利技术提供了一种无结晶型态盐酸万古霉 素，其特征在于，所述盐酸万古霉素为无结晶型态，其具有与附图1所示的x射线粉末晶体衍射图谱基本相同的特征。所述盐酸万古霉素的x-射线衍射图谱不含有任何峰形。所述盐酸万古霉素的松密度为0.45 0.65g/ml，紧密度为0.65~0.85 g/ml 。根据本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述 药物组合物包括治疗有效量的无结晶型态盐酸万古霉素、以及药学上 可接受的载体、赋形剂、稀释剂或辅料。其中，该盐酸万古霉素的治 疗有效量为0.5 5g。其中，该种药物组合物可制成注射剂给药，也可制成口服制剂给 药。注射剂主要制成注射用冻干粉针剂，所用的药用辅料包括葡萄糖、 蔗糖、乳糖、果糖、甘露醇、木糖醇等多元醇类作赋形剂，还包括5 %葡萄糖注射液及0.9%氯化钠注射液作临床给药时的稀释剂。注射剂主要用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过 敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、头孢菌素类，或使用后 治疗无效的葡萄球菌、肠球菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染患者， 如心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染等，也可用于防治血液透 析患者发生的葡萄球菌属所致的动、静脉血分流感染。口服制剂主要 制成片剂和胶囊剂，所用的药用辅料包括赋形剂和填充剂如微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉、乳糖、糊精等，粘合剂如聚维酮K30、羟丙 甲纤维素等，崩解剂如羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维 酮等，助流剂或润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。 本品口服用于治疗由于长期服用广谱抗生素所致的甲硝唑治疗无效 的难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎或葡萄球菌性肠炎。根据本专利技术的再一方面，本专利技术还提供了所述盐酸万古霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1) 具有万古霉素色谱纯度不低于80%的万古霉素粗品在含有 NH4HC03流动相的层析柱中进行柱层析，得到色谱纯度不低于93% 的有效层析液或效层析液；(2) 向有效层析液或效层析液加入碳酸盐，产生沉淀；(3) 采用乙醇进行顶洗，干燥得到盐酸万古霉素。最好，所述有效层析液经过超滤、纳滤后可得到有效层析液的浓 縮液，以通过碳酸盐产生沉淀。其中，所述超滤的回流温度控制在 10~20°C，并用纯化水洗涤滤渣，超滤膜选用10000Da 50000Da。最好，所述有效层析液或有效层析液的浓縮液通过0.45pm和 0.2pm的滤芯过滤后再进行沉淀。所述纳滤溶液的温度控制在10~20°C，并分步加入纯化水和 0.04%~0.06°/。的乙二胺四乙酸(W/bons)，纳滤膜选用200Da 600Da。其中，所述碳酸盐包括(NH4)2CO;j， NH4HC03， Na2C03和 NaHC03。最好，向有效层析液或有效层析液的浓縮液中加入碳酸盐 所得到碳酸盐浓度为3%~7% (W/V)。其中，加入碳酸盐后，调节pH-2.0 3.5,不断搅拌30 90分钟， 混合液温度控制在5 25 °C,并静置24 48小时。最好，采用卯％的乙醇水溶液进行多次顶洗，顶洗至电导率 ^1000ns/cm时停止加入90%的乙醇水溶液。最好，采用的层析介质为葡聚糖凝胶Sephadex CM-25、琼脂糖 SP Sepharose或琼脂糖CM Sepharose，流动相为4~6% (w/v) NH4HC03。其中，流动相以流量为0.5-1.5柱体积/小时进行洗脱。最好，还包括在柱层析前，将万古霉素粗品溶于纯水中，搅拌， 用2 6 mol/LNaOH溶液调整至pH= 9~10，待完全溶解后过滤，收集 滤液，用2~6 mo1/ L HC1溶液调整滤液至pH=4.5 6.0。最好，还包括在用含有NH4HC03流动相洗脱前，先用纯水和低 浓度的NH4HC03溶液进行预洗。根据本专利技术的最后一方面，本专利技术提供了一种盐酸万古霉素用于 口服或注射给药的用途。本专利技术所提供的工艺流程具体描述如下。万古霉素发酵液在碱性条件下过滤，得到的澄清滤液通过大孔吸附树脂，万古霉素被吸附在树脂，树脂水洗后用含有溶剂的酸性水溶 液洗脱，典型的洗脱液为含乙醇的盐酸水溶液。万古霉素被洗脱下来， 含有万古霉素的洗脱液加入活性炭脱色，过滤得到的滤液浓縮得到盐 酸万古霉素水溶液，水溶液的浓度大约在100mg/mL。浓縮结束后，接着进行沉淀操作。在含有盐酸万古霉素的水溶液中加入NH4HC03 (数量为浓缩液体积的6%~10% (W/V))，然后用氨水调节万古霉素浓縮液pH至 7.5~8.5，搅拌45 60min使其混合均匀，大量的万古霉素从溶液中沉 淀出来。沉淀过程的温度必须控制在10~20°C，静置16士2小时后，把 混合液固液分离，使万古霉素沉淀从溶液中分离出来得到固体万古霉 素碱，然后用乙醇顶洗，顶去固体中残留液，分离后得到万古霉素粗 品。得到的万古霉素碱中万古霉素色谱纯度不低于80% (HPLC)， 一 般在85%以上。万古霉素粗品在水溶液里溶解后过滤，上层析柱层析纯化得到万 古霉素色谱纯度93%以上的有效层析液。有效层析液经过超滤、纳滤 后得到盐酸万古霉素浓縮液。盐酸万古霉素浓縮液通过0.45pm和 0.2pm的滤膜过滤后进行沉淀。向含有盐酸万古霉素的浓縮液中加入碳酸盐，例如NaHC03、 (NH4)2C03、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种无结晶型态盐酸万古霉素，其特征在于，所述盐酸万古霉素为无结晶型态，其具有与附图１所示的Ｘ射线粉末晶体衍射图谱基本相同的特征。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王小勇，张国钧，劳学军，孙新强，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。