【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及制备一种六氢-1h-吡咯嗪衍生物的制备方法。
技术介绍
1、ras是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与ras基因的突变有关。其中kras突变最为常见，有97％是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，但由于kras蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。
2、目前已报道来多个小分子kras抑制剂，如kras g12d抑制剂mrtx1133，
3、
4、((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇是制备mrtx1133关键中间体，
5、
6、wo2015080988公开了一条以吡咯2-羧酸酯为起始物经6步反应制备(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇的工艺，整体工艺收率4.0％，偏低，
7、
8、wo2022002102则公开以1-boc-4-氟吡咯2-羧基甲酯为起始物，经亲电反应、还原反应、witting反应等9步反应制备(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇的工艺，整体工艺路线较长，且工艺收率不高，
9、
10、wo2022170947公开以boc脯氨酸甲酯为起始物经4步反应制备(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇的工艺，整体工艺收率不理想，有提升空间，工艺操作性仍有优化的必要，
11、
技术实现思路b>
1、本公开提供了一种六氢-1h-吡咯嗪衍生物如式i所示化合物或其盐的制备方法，
2、所述方法包括式c所示化合物转化为式e所示化合物的步骤，
3、
4、其中，r1选自c1-6烷基、任意取代的芳基或杂芳基，r2各自独立选自卤素(如氟)、氨基、羟基或c1-3烷基(如甲基或乙基)，n为0、1、2或3。
5、在一些实施方案中，制备式i所示化合物或其盐的方法中包括式c所示化合物与式f所示化合物反应以形成式d所示化合物
6、
7、其中，x、y各自选自卤素(如氯、溴或碘)，r1选自c1-6烷基、任意取代的芳基或杂芳基，r2各自独立选自卤素(如氟)、氨基、羟基或c1-3烷基(如甲基或乙基)，n为0、1、2或3。
8、在一些实施方案中，式c所示化合物在碱性条件下与式f所示化合物反应以形式d所示化合物。在另一些实施方案中，所述碱选自但不限于二异丙基胺基锂。
9、进一步地，本公开式f所示化合物为1-碘-3-氯丙烷、1-碘-3-溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷。在一些实施方案中，式f所示化合物为1-碘-3-氯丙烷。在一些实施方案中，式f所示化合物为1-溴-3-氯丙烷。
10、在一些实施方案中，碱的使用量为式c所示化合物的摩尔量的1～4倍，包括但不限于1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4。
11、在另一些实施方案中，制备式i所示化合物或其盐的方法中包括式c所示化合物与式f所示化合物反应以形成式d所示化合物，以及式d所示化合物转化为式e所示化合物的步骤，
12、
13、其中，x、y各自选自卤素(如氯、溴或碘)，r1选自c1-6烷基、任意取代的芳基或杂芳基，r2各自独立选自卤素(如氟)、氨基、羟基或c1-3烷基(如甲基或乙基)，n为0、1、2或3。
14、某一些实施方案提供式i所示化合物或其盐的制备方法包括式d所示化合物反应形成式e所示化合物的步骤，
15、其中x、y、r1、r2和n如前所定义。
16、在一些实施方案中，式d所示化合物在加热条件下反应形成式e所示化合物，反应温度选自但不限于60～140℃，包括但不限于60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
17、另一方面，在一些实施方案中，制备式i所示化合物或其盐的方法包括式d所示化合物反应形成式h所示化合物的步骤，
18、其中x、r1、r2和n如前所定义。在一些实施方案中，式d所示化合物在加热条件下反应形成式h所示化合物，反应温度选自60～100℃，包括但不限于60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
19、另一些实施方案提供式i所示化合物或其盐的制备方法包括式d所示化合物反应形成式h所示化合物，以及式h所示化合物反应生成式e所示化合物的步骤，
20、其中x、y、r1、r2和n如前所定义。
21、在一些实施方案中，式h所示化合物在加热条件下反应形成式e所示化合物，反应温度选自但不限于60～140℃，包括但不限于60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
22、进一步地，在一些实施方案中，制备式i所示化合物或其盐的方法还包括式b所示化合物与异丁醛反应形成式c所示化合物的步骤，
23、其中r1选自c1-6烷基、任意取代的芳基或杂芳基，r2各自独立选自卤素(如氟)、氨基、羟基或c1-3烷基(如甲基或乙基)，n为0、1、2或3。
24、在一些实施方案中，式b所示化合物在硫酸镁条件下与异丁醛反应形成式c所示化合物。在另一些实施方案中，硫酸镁的使用量为式b所示化合物的摩尔量的1～4倍，包括但不限于1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4。
25、在一些实施方案中，所述方法中式i所示化合物为式i-1所示化合物，
26、所述方法包括c-1所示化合物转化为式e-1所示化合物的步骤，
27、其中r1、r2和n如前所定义。
28、在一些实施方案中，所述方法包括式c-1所示化合物与式f所示化合物反应形成式d-1所示化合物的步骤，
29、其中x、y、r1、r2和n如前所定义。
30、在一些实施方案中，式c-1所示化合物在碱性条件下与式f所示化合物反应以形式d-1所示化合物。在另一些实施方案中，所述碱选自但不限于二异丙基胺基锂。
31、在另一些实施方案中，所述方法包括式c-1所示化合物与式f所示化合物反应形成式d-1所示化合物，以及式d-1所示化合物转化为式e-1所示化合物的步骤，
32、
33、其中x、y、r1、r2和n如前所定义。
34、某一些实施方案提供式i-1所示化合物的制备方法包括式d-1所示化合物反应形成式e-1所示化合物的步骤，
35、其中x、y、r1、r2和n如前所定义。
36、在另一些实施方案中，制备式i-1所示化合物的方法包括式d-1所示化合物反应形成式h-1所示化合物的步骤，
37、其中x、r1、r2和n如前所定义。
38、在一些实施方案中，式d所示化合物在加热条件下反应形成式h所示化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.制备式I化合物或其盐的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中包括式C所示化合物与式F所示化合物反应以形成式D所示化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中式C所示化合物在碱性条件下与式F所示化合物反应以形式D所示化合物，所述碱优选二异丙基胺基锂。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其包括式C所示化合物与式F所示化合物反应以形成式D所示化合物，以及式D所示化合物转化为式E所示化合物的步骤，
5.如权利要求4所述方法，其中包括式D所示化合物反应形成式H所示化合物，以及式H所示化合物反应生成式E所示化合物的步骤，
6.如权利要求1-5所述的方法，其中式I所示化合物为式I-1所示化合物，
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中式I所示化合物为式I-2所示化合物，
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其包括以下步骤：
9.制备式I化合物或其盐的方法，所述方法包括式H所示化合物在还原剂条件下反应形成式I所示化合物的步骤，所述还原剂优选硼氢化锂，
10.根据权利要求9所述的
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中还包括式C所示化合物与式F所示化合物反应以形成式D所示化合物
12.根据权利要求9-11任一项所述的方法，包括以下步骤：式C所示化合物与式F所示化合物反应以形成式D所示化合物，式D所示化合物转化为式H化合物，以及式H所示化合物在还原条件下形成式I所示化合物，
13.式C所示化合物或其可药用盐，
14.式D所示化合物或其可药用盐
15.式H所示化合物或其可药用盐
16.权利要求1-12任一项所述的方法、权利要求13所述式C所示化合物、权利要求14所述式D所示化合物或权利要求15所述式H所示化合物在制备KRAS抑制剂，如KRAS G12D抑制剂中用途。
17.制备化合物AA的方法，所述方法包括权利要求1-12任一项所述的方法的步骤，
...【技术特征摘要】
1.制备式i化合物或其盐的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中包括式c所示化合物与式f所示化合物反应以形成式d所示化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中式c所示化合物在碱性条件下与式f所示化合物反应以形式d所示化合物，所述碱优选二异丙基胺基锂。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其包括式c所示化合物与式f所示化合物反应以形成式d所示化合物，以及式d所示化合物转化为式e所示化合物的步骤，
5.如权利要求4所述方法，其中包括式d所示化合物反应形成式h所示化合物，以及式h所示化合物反应生成式e所示化合物的步骤，
6.如权利要求1-5所述的方法，其中式i所示化合物为式i-1所示化合物，
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中式i所示化合物为式i-2所示化合物，
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其包括以下步骤：
9.制备式i化合物或其盐的方法，所述方法包括式h所示化合物在还原剂条件下反应形成式...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，姜威，彭应龙，王学祯，胡军强，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。