【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及三肽环氧酮化合物、药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、泛素-蛋白酶体系统(ups)通过一种多酶机制，在真核生物胞内的蛋白降解和胞浆以及细胞核的周转中起着重要作用，包括目标蛋白泛素化和26s蛋白酶体随后的蛋白水解。蛋白酶体在几乎所有的细胞生物学通路中都发挥着重要的调节功能。ups通常通过多泛素链与一个或多个赖氨酸的共价结合来降解蛋白质。包含至少四个泛素分子的多泛素链被26s蛋白酶体有效地识别和降解。26s蛋白酶体由26s蛋白酶体由一个承载泛素受体的19s调节体、去泛素化酶、一个负责蛋白质展开的环状的atp酶以及一个20s蛋白水解核心复合物组成。在结构上，20s蛋白酶体核心粒子由α和β亚基组成，它们构成了一个桶状复合体，由四个环组成，每个环有七个亚基。外侧的两个环由α亚基组成，内侧的两个环由β亚基组成，含有催化活性蛋白酶体亚基psmb6(β1c)、psmb7(β2c)和psmb5(β5c)。这三个蛋白水解活性亚基负责至少三种肽酶活性：caspase样(由β1c发挥作用)、类胰蛋白酶(由β2c发挥作用)和类凝乳胰蛋白酶(由β5c发挥作用)活性。在造血细胞和受ifn-γ刺激的细胞中，20s蛋白酶体内两环的催化活性标准蛋白酶体亚基β1c、β2c和β5c被β1i(lmp2；psmb9)，β2i(多催化内肽酶复合物样(mecl-1；psmb10)和β5i(lmp7；psmb8)取代，形成免疫蛋白酶体。免疫蛋白酶体亚基交换改变了20s蛋白酶体的切割特异性。在免疫蛋白酶体中，标准蛋白酶体中β1c发挥的ca
2、2009年，环氧酮抑制剂pr-957(后来更名为onx 0914)被描述和表征为以浓度依赖的方式对lmp7具有选择性。在解析onx 0914浸泡免疫蛋白酶体的晶体结构后，解释了这种选择性的分子基础，表明lmp7底物口袋理论上有利于onx 0914的结合，但lmp2的phe31空间位阻阻止了结合。因此，在许多研究中，onx 0914被用作lmp7选择性抑制剂的工具化合物。例如，在临床前小鼠模型中，通过onx 0914对lmp7的抑制可以防止病毒感染后大脑的免疫病理损伤，防止结肠炎相关癌症的形成，并预防几种自身免疫性疾病。在细胞水平上，这些影响被证明涉及疾病发展的两个主要途径，即细胞因子分泌和t辅助细胞分化。lps刺激的人pbmcs或小鼠脾细胞以及tcr激活的t细胞分泌的不同促炎细胞因子被onx 0914抑制(通过对lmp7抑制)。此外，onx 0914处理可阻止t辅助细胞向体外极化th17细胞的分化。因此，这些发现提出免疫蛋白酶体是治疗炎症性疾病的一个有趣的治疗靶点。(embo reports(2018)19:e46512)
3、因此，新型高选择性lmp7特异性抑制剂prn1126被开发出来。然而，与onx0914相比，prn1126对细胞因子分泌、th17分化和自身免疫性疾病没有影响。有实验证实了延长onx0914在细胞中的暴露时间会导致lmp7和lmp2的共同抑制。结合严格的lmp7选择性抑制剂prn1126和lmp2特异性抑制剂，发现lmp2和lmp7的共抑制是减少il-6分泌和损害th17分化所必需的。在体内，只有联合抑制lmp2和lmp7可以显著改善实验性结肠炎，并抑制eae疾病的诱导，在剂量条件下，单独采用prn1126治疗则无效。通过prn1126和lmp2抑制剂lu-001i或ml604440来共抑制lmp7和lmp2可以损害mhc i类细胞表面表达、il-6分泌和t辅助性细胞向t辅助性17细胞的分化，并强烈改善实验性结肠炎和eae等自身免疫性疾病。因此，lmp2和lmp7的共抑制似乎具有协同作用，有利于自身免疫性疾病的治疗(embo reports(2018)19:e46512)。2018年，kezar life sciences公司报道(j.med.chem.2018,61,11127-11143)的zetomipzomib也是一类lmp2/lmp7双重抑制剂，目前正处于临床二期，评估对多种免疫相关疾病的治疗效果。
4、因此，开发一种对lmp2/lmp7的双重抑制，不影响正常机体中蛋白酶体发挥作用的小分子药物具有重要的意义。
技术实现思路
1、为了改善本专利技术面对的技术问题，本专利技术提供了一种式(i)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、a选自4-8元单环杂环基、6-14元螺杂环基、6-14元桥杂环基或6-14元稠合杂环基；
5、所述4-8元单环杂环基被1个、2个或多个rw所取代，且所述杂环基中的杂原子彼此独立地选自1个、2个或3个o或n；rw选自cn、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)n(c1-6烷基)2、-(ch2)ns(o)2c1-6烷基、-(c1-6亚烷基)-c3-6环烷基或c3-6环烷基；n为0、1、2或3；
6、所述6-14元螺杂环基为e为ch或n；
7、k选自o、-(ch2)m-、-c(＝o)、s、-s(＝o)-、s(o)2、-chrk-、-nrk-，其中rk选自h、c1-6烷基、氰基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、卤代c1-6烷基或-c1-6亚烷基c(o)nh2；m为1、2或3；
8、ra和rb各自独立地选自h或c1-3烷基，或者ra和rb与它们所连接的碳一起形成环b；rc和rd各自独立地选自h或c1-3烷基，或者rc和rd与它们所连接的碳一起形成环b；环b为c3-5环烷基或3-5元杂环基，所述c3-5环烷基或3-5元杂环烷基各自任选被1个、2个或多个rt所取代；rt选自卤素、羟基、c1-3烷基、羟基c1-3烷基和卤代c1-3烷基；所述杂环基中的杂原子彼此独立地选自1个或2个n、o或s；条件是ra和rb与rc和rd中至少有一组与它们所连接的碳一起形成c3-5环烷基或3-5元杂环基；
9、所述6-14元桥杂环基为t为-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-；
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1.式(I)的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R2为优选为
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中A选自5-7元单环杂环基；所述5-7元单环杂环基被1个、2个或多个Rw所取代，且所述杂环基中的杂原子彼此独立地选自1个、2个或3个O或N，Rw选自CN、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)N(C1-6烷基)2、-(CH2)nS(O)2C1-6烷基或C3-6环烷基所取代；n为0或1；所述单环杂环基选自吗啉基、哌啶基、1,4-二氧六环基、四氢-2H-吡喃基和哌嗪基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中A为
6.根据权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中A为E为C
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中A选自
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、氘代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷基，优选为甲基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为5-7元环烯基，所述5-7元环烯基任选被1个、2个或多个H、C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；优选地，R3为
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R4为H或C1-3烷基，优选为甲基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、氘代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷基；R3为5-7元杂环烯基；所述5-7元杂环烯基任选被1个、2个或多个C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；R4选自H或C1-3烷基；和A为K选自O、-(CH2)m-、-C(＝O)、S、-S(＝O)-、S(O)2、-CHRk-、-NRk-，其中Rk选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)C(O)NH2；m为1、2和3；Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成环B；
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，式I所示化合物的结构如式Ia所示：
13.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，式I所示化合物的结构如式Ⅲ-1、Ⅲ-2所示：
14.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，式I所示化合物的结构如式Ⅲ-1a、Ⅲ-2a所示：
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自以下结构：
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
17.制备如权利要求1-16中任一项所述的化合物的方法，包括：
18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐的至少一种以及一种或多种药学上可接受的辅料。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐或如权利要求18所述的组合物制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的药物的用途；优选的，制备用于预防和/或治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中r2为优选为
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中a选自5-7元单环杂环基；所述5-7元单环杂环基被1个、2个或多个rw所取代，且所述杂环基中的杂原子彼此独立地选自1个、2个或3个o或n，rw选自cn、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)n(c1-6烷基)2、-(ch2)ns(o)2c1-6烷基或c3-6环烷基所取代；n为0或1；所述单环杂环基选自吗啉基、哌啶基、1,4-二氧六环基、四氢-2h-吡喃基和哌嗪基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中a为
6.根据权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中a为e为ch或n；
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中a选自
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中r1选自h、氘代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或c1-6烷基，优选为甲基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中r3为5-7元环烯基，所述5-7元环烯基任选被1个、2个或多个h、c1-3烷基或c1-3烷氧基所取代；优选地，r3为
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中r4为h或c1-3烷基，优选为甲基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中r1选自h、...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡玮，姚元山，栾林波，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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