丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用制造技术

本发明专利技术涉及丹参酮ⅡＡ乳剂在治疗肝部疾病中的应用。丹参酮ⅡＡ乳剂静脉给药后，药物能迅速靶向分布至肝脏，用于治疗脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌等肝病，效果良好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用，属医药领域。
技术介绍
丹参酮IlA(tanshinone II A)是中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的主要有效成分，也是 中国药典2005年版一部收载的乃参药材的指标成分。乃参酮IIA具有广泛的药理活性，如保 护内皮细胞、抗心肌缺血、改善血液代谢、抗氧化、降低自由基水平、抗动脉粥样硬化、预 防心绞痛与心肌梗塞等，近年來研究发现丹参酮IIA还具有保护肝脏，抗肝纤维化，抗肝癌 的作用。丹参酮IIA为脂溶性成分，水中难溶，且易降解，不稳定，难以将其直接制备成可供临 床使用的注射液。另一方面，乃参酮IIA 口服吸收差，生物利用度低(仅为2 3%)。现有文 献(李瑞环，王玲.丹参酮IIA的药理研究进展.现代中西医结合杂忐，2006， 23 (15)， 3303 3305)报道关于丹参酮IIA的肝病药效学研究主要是采用体外细胞培养技术进行。刘永忠等报 道乃-参酮IIA具有保护肝脏与抗肝纤维化作用(刘永忠，王晓东，刘永刚.乃-参酮IIA对四氯 化碳损伤原代培养大鼠肝细胞的影响.中药材，2003， 23(6)， 415 417)，钟志宏等发现丹参 酮IIA可抑制肝癌细胞的生长并诱导其凋亡作用(钟志宏，陈文贵，柳永和等.丹参酮IIA抑 制HepG2细胞生长及诱导其凋亡的试验研究.中南大学学报(医学版)，2007， 32(1)， 99 103)。 然而，上述有关丹参酮IIA在肝病药效学方面的研究受制剂学技术的限制，只能在实验屮使 用二甲亚砜(DMSO)或乙醇作为溶剂将丹参酮IIA溶解后进行体外细胞试验。众所周知，二甲 亚砜(DMSO)对红细胞细胞膜亲合作用大，易穿透细胞膜破坏其完整性，且可溶解细胞膜的类 脂化合物，从而产生溶血作用；高浓度乙醇也易穿透人红细胞细胞膜，使红细胞变性并产生 溶血。因此，倘若将丹参酮IIA溶解于DMSO或无水乙醇中，静脉给药后都必将产生极强的 溶血作用。由此可见，现有技术仍无法解决丹参酮IIA在治疗肝病中的应用问题。
技术实现思路
本专利技术涉及丹参酮IIA乳剂在治疗肝病中的应用。所述的肝病包括脂肪性肝炎、病毒性 肝炎、肝纤维化及肝癌。专利技术人于本专利技术甜申请了药用组合物专利(授权公告号CN100362993C)。本专利技术是在上述 专利技术成功解决了丹参酮IIA体内研究给药途径难题的基础上，通过动物体内分布与药效学研 究，令人意想不到地发现乃-参酮IIA乳剂在治疗脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌 方面都有显著效果。专利技术人根据丹参酮IIA的脂溶性特点，将其溶解于注射用油中，经乳化技术制备成亚微 乳注射液，并考察了制备的丹参酮IIA乳剂静脉给药后的体内分布特性，进而研究了其在治 疗肝病方面的药效。专利技术人经研究发现丹参酮IIA乳剂经静脉注射给药小鼠后，在肝肌的 分布浓度最高，具有明显的肝靶向性，且可长时间维持较高的肝药浓度。上述结果有利于丹参酮IIA更好地发挥对肝病的治疗作用。此后的药效学研究结果显示丹参酮IIA乳剂静脉给药后(0.5 2mg/千克体重/天)，脂肪性肝炎、病毒性肝炎及肝纤维化的实验组与对照组比 较，药效均有显著差异；乃-参酮IIA乳剂静脉给药后(1 5mg/千克体重/天)，肝癌动物的实 验组与对照组比较，药效亦有显著差异。根据上述研究结果，参照《中药药理实验方法》(陈奇主编，人民卫生出版社出版)一书 中第205页所载"实验动物与人用药量的换算"及静脉脂肪乳剂的常规用量，专利技术人推算出 丹参酮IIA乳剂的人用临床剂量，并将其作为权利要求的一部分。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一歩的详细说明。但 不应将其理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基-下-本专利技术上述内容所实现 的技术均属于本专利技术的范围。其中试验例2 3和实施例1 5所述的丹参酮IIA乳剂均为试 验例1所制得。试验例1丹参酮IIA乳剂的制备将12g注射用磷脂、3g帕洛沙姆188及22g注射用甘油溶解分散于700ml预热至8(TC的 注射用水中，制备成均匀分散的水相；另取1000mg乃-参酮IIA及300mg油酸加入200g预热 至8(TC的注射用油中，溶解完全后得油相；将油相缓慢加入高速搅拌(IOOOO转/分钟)的水相 中，保持搅拌]O分钟，制备得橙黄色初乳；将初乳加注射用水至1000ml，置高压乳匀机内 匀化3次(50 150MPa)，充氮灌装，灭菌，即得丹参酮IIA乳剂。试验例2丹参酮IIA乳剂在动物体内的分布研究昆明种小鼠42只，雌雄各半，体重18 22g，尾静脉注射丹参酮IIA乳剂10mg'kg—k丹 参酮IIA分子量294.34，相当于34^mol'kg—"。给药后分别于5 min、 15min、 30 min、 1 h、 2 h、 4h、 8h摘除眼球取血、处死，各时间点均取6只，将心、肝、脾、肿、肾、脑分别称重， 加入等量生理盐水匀浆。HPLC法测定血中及脑组织中药物含量，结果见表]。表1 /」参酮IIA乳剂在小鼠体内的分布(x ± s, n=6, nmol/g)<table>table see original document page 5</column></row><table>"-"朱检出结果表明在本实验条件下，丹参酮IIA乳剂在肝脏的分布最高，并且可以在较长时间 内维持较高水平的肝药浓度。试验例3丹参酮IIA乳剂急性毒性试验昆明种小鼠40只，体重18 22g，雌雄各半，随机分为给药组和空G组，按组别分别尾 静脉注射丹参酮IIA乳剂或生理盐水0.5ml/20g体重，24小时内每只动物各注射二次，连续 观察14天，记录动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应， 结果见2.表2丹参酮IIA乳剂急性毒性试验结果<table>table see original document page 5</column></row><table>两组小鼠给药后均有部分动物活动减少，30分钟内恢复正常。在此后的观察中，40只小鼠无一死亡，饮食jK常、外观健康、行为活跃、呼吸及大小便均」卜:常，服、,及口腔均未发 现异常分泌物。结果表明丹参酮1IA乳剂的最大耐受量〉75mg/kg/大，约为临床用量的15 150倍， 说明乃參酮11A乳剂安全。实施例1丹参酮IIA乳剂对大鼠高脂饮食复制非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用 雄SD大鼠50只(休重150± 10g，雌雄各半)，随机分为5组(正常对照组、模型组-,丹参 酮TT A乳剂不同剂量组)。正常对照组予普通饲料，其余4组均予高脂饲料(即基础饲料+100g/L 猪油+2()g/L胆固醇)。正常对照组和模型组每天按1ml/kg尾静脉注射生理盐水，丹参酮IIA乳剂不同剂量组按0.5mg/kg， lmg/kg， 2mg/kg尾静脉注射丹参酮IIA乳剂，1次/天，共12 周。12周模型制备结束时用2%的戊巴比妥钠采用腹腔注射麻醉方式，经下腔静脉取血，分 离血清用于测定大鼠血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、 Y-谷氨 酰转移酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
丹参酮ⅡＡ乳剂在治疗肝病中的应用，其特征在于：所述的肝病包括脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌；所述的丹参酮ⅡＡ乳剂是以式１所示的丹参酮ⅡＡ为有效成分，包含注射用油、乳化剂、注射用水及其它药学上可接受的辅料所制成的供静脉给药的乳剂。　 　＊＊＊　式１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毛声俊，金辉，吴宇，梁臻，储婷，
申请(专利权)人：四川思达康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]