【技术实现步骤摘要】
本公开涉及生物，具体地，涉及一种抗pd-l1和tigit双特异性抗体及其用途。
技术介绍
1、免疫抑制性受体(irs)在调节慢性病毒感染和癌症的免疫中发挥着重要的作用。在慢性抗原刺激下，t细胞功能失调或衰竭并上调irs，包括程序性细胞死亡受体1(pd-1)和带有免疫球蛋白和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)。同时，肿瘤细胞和抗原呈递细胞(apcs)在肿瘤微环境(tme)中表达ir配体，这导致肿瘤细胞可以逃避免疫监视。
2、tigit(也称为wucam、vstm3、vsig9)是脊髓灰质炎病毒受体(pvr)/黏连蛋白家黏连蛋白家族(隶属于免疫球蛋白超家族)的成员，在淋巴细胞中表达，特别是在效应和调节性cd4+t细胞、滤泡辅助cd4+t细胞、效应cd8+t细胞和自然杀伤(nk)细胞中高表达。tigit与dcs或肿瘤细胞上表达的cd155结合，诱导cd155磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性dcs形成，抑制固有免疫和适应性免疫；tigit还可以直接抑制cd8+t细胞效应，或tigit+treg可以抑制cd8+t细胞，防止癌细胞清除。
3、tigit可通过多种作用机制抑制淋巴细胞活化：首先，tigit是一种与共刺激受体cd226作用完全相反的抑制性受体，当tigit存在于淋巴细胞表面时，与cd226相比，它对其共同配体cd155的亲和力高于cd226，因此，tigit将会竞争性的优先与cd155结合，从而阻断cd226的共刺激效应；其次，tigit可以通过抑制cd226同源二聚体的形成，阻断cd2
4、细胞程序性死亡-配体1(pd-l1)是适应性免疫的免疫检查点，正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促发具抗原特异性的细胞毒杀性t细胞(cd8+t细胞增生)。而pd-1与pd-l1结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结cd8+t细胞的增生，而且pd-1还可以借由调节bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性t细胞的聚积。
技术实现思路
1、尽管pd-1/pd-pd-l1表达在多种肿瘤(例如，肾癌、胃癌、尿道上皮癌、卵巢癌和黑色素瘤)上，使用pd-l1抗体能杀死肿瘤细胞或抑制杀伤性t细胞的活性。l1抑制剂在肿瘤免疫领域中获得了巨大的成功，但其单药应答率有限(10％～35％)、持续治疗中逐渐出现耐药性或者复发等问题存在。tigit和pd1在t细胞和nk细胞上共表达，抗pd-l1和tigit双特异性抗体，可实现tigit与pd-(l)1通路的协同抑制效果，提高抗肿瘤效果。本公开披露了一种抗pd-l1和tigit双特异性抗体。
2、本公开公开了一种抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其包含特异性结合pd-l1的第一抗原结合域和特异性结合tigit的第二抗原结合域；其中，
3、a)所述特异性结合pd-l1的第一抗原结合域包含重链可变区p-vh和轻链可变区p-vl，所述重链可变区p-vh包含seq id no：3中的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列，和所述轻链可变区p-vl包含seq id no：4中的lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列；和/或
4、b)所述特异性结合tigit的第二抗原结合域包含重链可变区t-vh和轻链可变区t-vl，所述重链可变区t-vh包含seq id no：1中的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列，和所述轻链可变区t-vl包含seq id no：2中的lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列；
5、在一些实施方案中，所述hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3由imgt编号系统定义，或由kabat编号系统定义，或由chothia编号系统定义，或由contact编号系统定义，或由abm编号系统定义。在一些实施方案中，前述hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3根据kabat编号系统定义。在一些实施方案中，前述hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3根据imgt编号系统定义。
6、在一些实施方案中，如上任一项所述的抗pd-l1和tigit双特异性抗体，所述抗体为鼠源抗体，嵌合抗体或人源化抗体；在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。
7、在一些实施方案中，如上任一项所述的抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其中：所述特异性结合pd-l1的第一抗原结合域，所述重链可变区p-vh的hcdr1包含seq id no：11的氨基酸序列、hcdr2包含seq id no：12的氨基酸序列和hcdr3包含seq id no：13的氨基酸序列，和所述轻链可变区p-vl的lcdr1包含seq id no：14的氨基酸序列、lcdr2包含seq idno：15的氨基酸序列和lcdr3包含seq id no：16的氨基酸序列。
8、在一些实施方案中，如上任一项所述抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其重链可变区p-vh包含分别如seq id no：11、seq id no：12和seq id no：13所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分别如seq id no：14、seq id no：15和seq id no：16所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
9、在一些实施方案中，如上任一项所述抗pd-l1和tigit双特异性抗体，所述重链可变区p-vh包含与seq id no：3具有至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区p-vl包括与seq idno：4具有至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变区p-vh包含seq id no：3的氨基酸序列，和所述轻链可变区p-vl包括seq id no：4的氨基酸序列。
10、在一些实施方案中，如上任一项所述抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其中：所述特异性结合tigit的第二抗原结合域中，所述重链可变区t-vh的hcdr1包含seq id no：5的氨基酸序列、hcdr2包含seq id no：6的氨基酸序列和hcdr3包含seq id no：7的氨基酸序列，和所述轻链可变区t-vl的lcdr1包含seq id no：8的氨基酸序列、lcdr2包含seq id no：9的氨基酸序列和lcdr3包含seq id no：10的氨基酸序列。
11、在一些实施方案中，如上任一项所述抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其重链可变区p-vh包含分别如seq id no：5、seq id no：6和s本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，其包含特异性结合PD-L1的第一抗原结合域和特异性结合TIGIT的第二抗原结合域，其中，
2.根据权利要求1所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，所述抗体为鼠源抗体，嵌合抗体或人源化抗体；
3.根据权利要求1或2所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3由IMGT编号系统定义，或由Kabat编号系统定义，或由Chothia编号系统定义，或由Contact编号系统定义，或由AbM编号系统定义；
4.根据权利要求1至3任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，所述特异性结合TIGIT的第二抗原结合域中，其中，所述重链可变区T-VH的HCDR1包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列、HCDR2包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列和HCDR3包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，和所述轻链可变区T-VL的LCDR1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列、LCDR2包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列和LCDR3包
5.根据权利要求1至4任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，其包括重链恒定区和轻链恒定区；
6.根据权利要求1至5任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体或权利要求8所述的抗原结合分子，其具有以下特性中的至少一种：
7.一种抗原结合分子，其与权利要求1至6任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体竞争性结合人PD-L1和人TIGIT，或与权利要求1至6任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体结合相同表位。
8.一种分离的核酸分子，其编码权利要求1至6任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体或编码权利要求7所述的抗原结合分子；
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至6任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，权利要求7所述的抗原结合分子，权利要求8所述的核酸分子、载体或细胞；可选地，其还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.如权利要求1至6任一项所述的抗PD-L1和TIGIT双特异性抗体，权利要求7所述的抗原结合分子，权利要求8所述的核酸分子、载体或细胞，或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种抗pd-l1和tigit双特异性抗体，其包含特异性结合pd-l1的第一抗原结合域和特异性结合tigit的第二抗原结合域，其中，
2.根据权利要求1所述的抗pd-l1和tigit双特异性抗体，所述抗体为鼠源抗体，嵌合抗体或人源化抗体；
3.根据权利要求1或2所述的抗pd-l1和tigit双特异性抗体，所述hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3由imgt编号系统定义，或由kabat编号系统定义，或由chothia编号系统定义，或由contact编号系统定义，或由abm编号系统定义；
4.根据权利要求1至3任一项所述的抗pd-l1和tigit双特异性抗体，所述特异性结合tigit的第二抗原结合域中，其中，所述重链可变区t-vh的hcdr1包含seq id no：5的氨基酸序列、hcdr2包含seq id no：6的氨基酸序列和hcdr3包含seq id no：7的氨基酸序列，和所述轻链可变区t-vl的lcdr1包含seq id no：8的氨基酸序列、lcdr2包含seq id no：9的氨基酸序列和lcdr3包含seq id no：10的氨基酸序列；
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【专利技术属性】
技术研发人员：张轶博，霍永庭，芦迪，欧颖烨，张喆，
申请(专利权)人：广东菲鹏制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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