【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物领域，具体涉及一种苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法与用途。
技术介绍
1、呼吸道合胞病毒(rsv)是最具传染性的人类易感呼吸道病毒之一，由于受rsv感染的细胞会融合在一起，形成类似“合胞体”的大细胞结构，因此被形象地赋予了呼吸道“合胞”病毒的名称。每年感染全世界3-10％的人口，是婴幼儿急性下呼吸道疾病的最常见病因。它也是5岁以下儿童因下呼吸道感染、细支气管炎而住院治疗，甚至死亡的主要原因。每年在全球引起约3400万例的下呼吸道感染病例，其中5岁以下儿童死亡人数高达20万人。此外，呼吸道合胞病毒还可引起老年人严重的肺部感染和死亡。呼吸道合胞病毒感染的其它高风险患者人群包括免疫功能低下的成人，以及患有慢性肺病、先天性心脏病和慢性阻塞性肺病(copd)的患者，例如慢性支气管炎和肺气肿。呼吸道合胞病毒(rsv)是属于肺炎链球菌科的包膜病毒。rsv基因组由编码11种蛋白的10个基因组成：非结构蛋白1和2(ns1和ns2)、核蛋白(n)、磷蛋白(p)、基质蛋白(m、小疏水蛋白(sh)、融合蛋白(f)、附着糖蛋白(g)、人rna依赖性rna聚合酶(l)和转录抗体终止子蛋白(m2-1)和m2-2蛋白。rsv是导致幼儿急性下呼吸道疾病和住院的主要因素。全球范围内，每年rsv导致3380万5岁以下的儿童患病，其中因急性下呼吸道疾病的340万患儿需要住院治疗(ramagopal g.,et al，journal ofclinical and diagnostic research,2016,10(8):sc05-sc08)。p>
2、尽管针对rsv复制、发病机制和传播进行了深入的研究，但至今尚无可用于预防呼吸道合胞病毒感染的疫苗，现有临床治疗手段仅包括对症治疗或支持治疗。批准用于预防和治疗的药物是帕利珠单抗和利巴韦林。临床推荐使用这两种药物用于rsv感染的高风险患者，但其效果存在争议(glick a.f.,et al.,hospital pediatrics,2017,7(5):271-278)。
3、目前已有多种针对rsv的小分子抑制剂被报道，依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，这些抑制剂可以分为rsv病毒颗粒失活剂、rsv复制/蛋白质合成抑制剂、rsv细胞结合抑制剂、rsv入侵细胞抑制剂和细胞凋亡的宿主细胞调节剂等。其中，只有少数的进入了i或ii期临床试验。阿罗医疗公司(arrow therapeutics于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(n)蛋白抑制剂rsv-604的5年的ii期临床试验(www.clinicaltriais.gov)，但是还没有公布最终的结果。多数其它小分子由于各种原因暂停了试验。
4、目前人们也充分研究了对抗rsv的rnai疗法。aln-rsv01(ainyiampharmaceuticais，ma，lsa)是靶向rsv基因的sirna。rsv接种前2天和后3天鼻喷雾给药在成人志愿者中降低了感染率(devincenzo j.等，procnati acad sci u s a.2010年5月11日；107(19):8800-5)。在白然感染的肺移植患者中进行的其它ii期临床试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些产品功效(zamora mr等，am trespir crit caremed.2011年2月15日；183(4):531-8)。在类似患者群中进行的aln-rsv01的另外的iib期临床试验正在进行中(www.ciinicaitrials.gov)。例如，alios的核酸类似物als-8176可终止rna链合成，抑制l蛋白聚合，并且可以降低85％上志愿者的呼吸道合胞病毒载量：gilead的rsv融合抑制剂gs-5806口服治疗可以降低病毒载量、黏液质量，并降低症状评分等。
5、虽然不同作用机制的几种抑制rsv复制的药物和单克隆抗体已经取得实质性进展，但现在临床使用的两种抗病毒药物仍不足以预防和治疗rsv感染，也没有任何小分子药物被批准上市，并且现有的处于临床阶段的药物抑制rsv复制的活性不强，体内暴露量不高。无论如何，人们迫切需要安全有效的rsv疾病的治疗方法。因此rsv抑制剂的市场前景广阔，具有巨大的治疗空间，仍需要开发新的活性强、体内暴露量高的rsv抑制剂。
6、
7、ziresovir(ak0529；ro-0529)是一种苯并硫氮杂卓类小分子rsv抑制剂，口服有效，能选择性抑制呼吸道合胞病毒(rsv)融合(f)蛋白(rsv f)(ec50＝3nm)，具有良好的安全性和药代动力学，同时也是抗呼吸道合胞病毒药物首次在婴儿和自然获得的rsv疾病中显示出临床疗效。目前无ziresovir及其类似物的氘代产物研究报道，鉴于其在控制呼吸道合胞病毒(rsv)感染中具有重要作用，因此研究它的氘代物和前药，进一步改善ziresovir的体内代谢并扩大治疗窗范围，具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为进一步改善ziresovir的体内代谢并扩大治疗窗范围的问题，本专利技术提供了一种苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法与用途。该类化合物活性强，体内暴露量高，能够用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(rsv)感染。
2、本专利技术提供了一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，r1、r2、r3、r4和r5独立地为氢或氘，且r1、r2、r3、r4和r5不同时为氢。
5、在本专利技术的某些优选实施方案中，r1为氘。
6、在本专利技术的某些优选实施方案中，r2和r3中只有一个为氘。
7、在本专利技术的某些优选实施方案中，r2和r3同时为氘。
8、在本专利技术的某些优选实施方案中，r4和r5中只有一个为氘。
9、在本专利技术的某些优选实施方案中，r4和r5同时为氘。
10、在本专利技术的某些优选实施方案中，r1为氘，r2和r3中只有一个为氘。
11、在本专利技术的某些优选实施方案中，r1，r2和r3同时为氘。
12、在本专利技术的某些优选实施方案中，r1为氘，r4和r5中只有一个为氘。
13、在本专利技术的某些优选实施方案中，r1，r4和r5同时为氘。
14、在本专利技术的某些优选实施方案中，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物为如下任一化合物：
15、
16、本专利技术提供了一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸性试剂存在下，将如式i所示的化合物与如式iii所式的苯并嘧啶化合物进行如下所示的取代反应，得到如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物，
17、
18、其中，r1、r2、r3、r4和r5的定义如上所述。
19、所述的制备方法中的操作和条件可为本领域中该类反应中常规的操作和条件。具体如下：
20、在本专利技术的某些优选实施方案中，所述取代反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物为如下任一化合物：
5.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸性试剂存在下，将如式I所示的化合物与如式III所式的苯并嘧啶化合物进行如下所示的取代反应，得到如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物，
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
7.一种如式
8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1-4中任一项所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
10.一种如权利要求1-4中任一项所述的如式II所示的苯并硫氮杂卓类化合物、其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物为如下任一化合物：
5.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：在有机溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈孝坤，黄金文，李中原，
申请(专利权)人：甫康上海健康科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。