【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
技术介绍
1、流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)或扎那米韦(zanamivir)。但是，这些化合物使用至今也均出现了耐药性。
2、流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，很多公司把目光转向帽依赖性核酸内切酶，且已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。即使是目前上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦，目前也有报道存在耐药的情况，此外这些化合物多表现出较差的理化性质，如溶解度低、生物利用度低等，因此仍有必要开发新一代的帽依赖性核酸内切酶抑制剂
3、我们在细致研究后，发现一类硒代的含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果，进一步的研究表明该化合物具有特异性的分布，有望开发成抗流感病毒的药物。本专利技术化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用。靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用。
技术实现思路
1、除本文另有特殊说明，本专利技术
2、本专利技术提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。
3、本专利技术提供一种如式(i-0)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
4、
5、式(i-0)中，ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
6、x为s或se,且当x为s时，式(i-0)中至少含有一个氘原子；
7、rb和rc各自独立地选自氢、氘、c1-c3的烷基、氘代的c1-c3的烷基，或rb、rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
8、r为氢、其中，
9、x1为o原子或s原子；
10、n1为0、1或2；
11、每个r1或r2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
12、r3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；
13、r4和r5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c6-c20的芳烷氧基；或r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r6，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地为氢或c1-c3的烷基，或者r6和r7，r8和r9，r11和r12，r12和r13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且r4和r5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
14、在一些实施方案中，本专利技术提供一种如下(i)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
15、
16、式(i)中，ra选自氢、氘、甲基；
17、rb和rc各自独立地选自氢、氘、c1-c3的烷基，或rb、rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基；
18、r为氢、其中，
19、x1为o原子或s原子；
20、n1为0、1或2；
21、每个r1或r2各自独立地选自氢或甲基；
22、r3为选自下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；
23、r4和r5各自独立地为羟基或下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基。
24、在一些实施方案中，本专利技术提供一种如下(i)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
25、
26、式(i)中，ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
27、rb和rc各自独立地选自氢、氘、c1-c3的烷基、氘代c1-c3的烷基，或rb、rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
28、r为氢、其中，
29、x1为o原子或s原子；
30、n1为0、1或2；
31、每个r1或r2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
32、r3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；
33、r4和r5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c6-c20的芳烷氧基；或r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r6，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地为氢或c1-c3的烷基，或者r6和r7，r8和r9，r11和r12，r12和r13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且r4和r5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
34、在一些实施方案中，本专利技术提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅱ)所示：
35、
36、式(ⅱ)中取代基的定义如式(i-0)和/或式(i)所定义的。
37、在一些实施方案中，本专利技术提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅲ)所示：
38、
39、式(ⅲ)中取代基的定义如式(i-0)和/或式(i)所定义的。
40、在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。
41、在本申请的实施方案中，所述的c1-c8的烷基是指分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
42、在本申请的实施方案中，所述的c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
43、在本申请的实施方案中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物,如式(I-0)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
3.一种化合物,如式(I)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
4.一种化合物，如式(Ⅲ)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，选自如下结构：
6.一种药物组合物，其包括权利要求1-5中任一项所述的化合物或其同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求6或7所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
【技术特征摘要】
1.一种化合物,如式(i-0)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
3.一种化合物,如式(i)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
4.一种化合物，如式(ⅲ)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，选自如下结构：
6...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，李海德，侯雯，付海舰，姜龙，潘伟，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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