【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及化合物(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的多种固体形式以及它们的药物组合物，进一步涉及所述固体形式和/或药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防冠状病毒特别是sars-cov-2引起的疾病或症状的药物中的用途。
技术介绍
1、冠状病毒(covs)隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ。
2、专利申请cn115038696a公开了一类3cl蛋白酶抑制剂(3clpro)，其中化学名称为(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(恩赛特韦，ensitrelvir，s-217622)的化合物，即本申请所述式(i)所示化合物，对冠状病毒特别是sars-cov-2具有较好的抑制活性，可作为单独使用的新冠口服药物，该药物安全性和便利性都好，目前已经获准在日本上市。
3、
4、该申请还公开了(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的无水晶型i，专利技术人研究，发现该无水晶型i的溶解性极差，在体内
5、药物活性成分的不同固体形态可能具有不同的性质。不同固体形态在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，降低引湿性、易于合成或处理、提高溶出度、溶解度或提高稳定性和保质期。不同固体形态所导致的性质改变也可以改进最终制剂产物的药理性质，例如，可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。
技术实现思路
1、为了寻找具有更好成药性的固体形式，专利技术人通过大量的实验研究，发现式(i)所示化合物的晶型n6和晶型n7在高温、高湿和光照条件下都很稳定，在ph 1.2、ph 6.8和纯水条件下都具有很好的溶解性，且具有良好的药代动力学性质，例如暴露量高和吸收好，并且吸湿性小。
2、本专利技术提供了化合物(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型及其药物组合物，并进一步提供了所述的晶型和药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻冠状病毒特别是sars-cov-2引起的疾病或症状的药物中的用途。
3、一方面，本专利技术涉及式(i)所示化合物的晶型，
4、
5、在一些实施例中，本专利技术所述晶型为晶型n6，所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为14.5±0.2°，17.8±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°的衍射峰。
6、在一些实施例中，本专利技术所述晶型为晶型n7，所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°的衍射峰。
7、在一些实施例中，本专利技术所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为10.7±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，30.4±0.2°的衍射峰。
8、在一些实施例中，本专利技术所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，6.9±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，13.1±0.2°，13.8±0.2°，15.2±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，28.9±0.2°的衍射峰。
9、在一些实施例中，本专利技术所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为7.3±0.2°，8.1±0.2°，10.7±0.2°，13.0±0.2°，13.6±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.3±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.9±0.2°，33.2±0.2°，34.3±0.2°，35.4±0.2°，37.1±0.2°，38.6±0.2°的衍射峰。
10、在一些实施例中，本专利技术所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，6.9±0.2°，8.3±0.2°，10.6±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，13.1±0.2°，13.8±0.2°，15.2±0.2°，16.4±0.2°，17.5±0.2°，18.1±0.2°，19.0±0.2°，19.9±0.2°，20.6±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.2±0.2°，24.9±0.2°，28.4±0.2°，28.9±0.2°，30.3±0.2°，31.5±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°，35.6±0.2°，37.5±0.2°，38.8±0.2°的衍射峰。
11、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。
12、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n7具有基本上如图4所示的x射线粉末衍射图。
13、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6的差示扫描量热图包含208.3℃±3℃和238.9℃±3℃的吸热峰。
14、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n7的差示扫描量热图包含100.4℃±3℃，163.2℃±3℃和238.7℃±3℃的吸热峰。
15、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
16、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n7具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。
17、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6在30～200℃范围内基本无失重或失重小于0.5％。
18、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6在30～200℃范围内本无失重或失重小于0.1％。
19、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6在30～200℃范围内失重为约0.07％。
20、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n7在30～150℃范围内失重大于5％且小于8％。
21、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n7在30～150℃范围内失重为约6.62％。
22、在一些实施例中，本专利技术所述的晶型n6具有基本上如图3所示的热重分本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的晶型，
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型N6的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.7±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，30.4±0.2°的衍射峰；或
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型N6的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.3±0.2°，8.1±0.2°，10.7±0.2°，13.0±0.2°，13.6±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.3±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.9±0.2°，33.2±0.2°，34.3±0.2°，35.4±0.2°，37.1±0.2°，38.6±0.2°的衍射峰；或
4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型N
5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型N6的差示扫描量热图包含208.3℃±3℃和238.9℃±3℃的吸热峰；或
6.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型N6具有基本上如图2所示的差示扫描量热图；或
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的晶型，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
8.权利要求1-6任意一项所述的晶型或权利要求7所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者冠状病毒引起的疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物的晶型，
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为10.7±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，30.4±0.2°的衍射峰；或
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为7.3±0.2°，8.1±0.2°，10.7±0.2°，13.0±0.2°，13.6±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.3±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.9±0.2°，33.2±0.2°，34.3±0.2°，35.4±0.2°，37.1±0....
【专利技术属性】
技术研发人员：时少展，张杰，黎利军，王仲清，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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