本发明专利技术公开了沙库巴曲中间体杂质XI的生产方法，具体包括以下步骤：第一步，化合物IX溶于乙醇中，控制温度在50‑60℃，滴加氯化亚砜，控制滴加速度在18‑24g/h，保温至反应完全，在50℃下减压浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌1h，过滤，得到化合物X；第二步，化合物X溶于二氯甲烷中，加入丁二酸酐，加入碳酸氢钠，控制在20‑30℃，反应结束后，加入稀盐酸，搅拌，加水，分液，有机相浓缩后柱层析分离纯化，得到化合物XI的精品。该方法收率高、产品纯度高，适合大规模放大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及到一种沙库巴曲中间体杂质的生产方法。
技术介绍
1、沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，主要用于降解利钠肽或缓激肽等血管活性物质，能够减少bnp的降解，从而改善神经内分泌系统激活和水钠潴留的情况。而且沙库巴曲能够使得血液循环当中的利钠肽水平增高，从而能够有效对抗肾素，血管紧张素系统和交感神经激活产生的有害作用。达到排水、排钠以及扩张血管的效果。
2、根据文献报道，沙库巴曲的合成方法较多，在众多合成方法过程中，均会产生各种各样的杂质或中间体杂质，其中各种异构体杂质是需要定入杂质标准中的杂质之一，其中，沙库巴曲中间体异构体杂质结构式如下式xi-1、xi-2、xi-3所示。
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4、这些异构体杂质会影响沙库巴曲的纯度，需要在沙库巴曲的合成过程中对这些杂质化合物进行监控检测，从而控制沙库巴曲的质量。这些异构体杂质在沙库巴曲合成过程中含量低，现有技术虽然有公开这些杂质的一些合成方法，但收率低、纯度低。因此，我们需要继续优化工艺条件，开发出一种收率高、纯度高的异构体杂质的生产方法。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种沙库巴曲中间体杂质化合物xi-1、xi-2、xi-3的生产方法，该方法收率高、产品纯度高，适合大规模放大生产。
2、技术方案：一种沙库巴曲异构体杂质结构如下式xi所示：
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4、其中，xi有三种异构体，结构如下式xi-1、xi-2和xi-3所示。
>5、6、一种沙库巴曲中间体杂质xi的生产方法，反应路线如下：
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8、具体包括以下步骤：
9、第一步，化合物ix溶于乙醇中，控制温度在50-60℃，滴加氯化亚砜，控制滴加速度在18-24g/h，保温至反应完全，在50℃下减压浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌1h，过滤，得到化合物x。
10、第二步，化合物x溶于二氯甲烷中，加入丁二酸酐，加入碳酸氢钠，控制在20-30℃，反应结束后，加入稀盐酸，搅拌，加水，分液，有机相浓缩后柱层析分离纯化，得到化合物xi的精品。
11、作为优选，第一步中化合物ix与二氯亚砜的摩尔比为1:1.2-1.5。
12、作为优选，第二步中化合物x与丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.5，化合物x与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.5-2。
13、作为优选，第二步中稀盐酸的浓度为2mol/l，化合物x与盐酸的摩尔比为1:3-4。
14、经本专利技术人探索发现，在第一步反应过程中，二氯亚砜的滴加速度和反应温度是关键点，当滴加速度过快、反应温度较高时，反应会生成大量的环合杂质，反应且有明显放热现象，易发生冲料。当滴加速度过慢、温度较低时，反应速度就慢，反应时间长。因此，控制二氯亚砜的滴加速度和反应温度是该反应的关键点。
15、有益效果：本专利技术提供了一种全新的沙库巴曲中间体杂质化合物xi-1、xi-2、xi-3的制备方法，该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物纯度达到99％以上，各步收率90％以上。
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【技术保护点】
1.一种沙库巴曲中间体杂质XI的生产方法，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式XI-1：
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式XI-2：
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式XI-3：
5.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，第一步中化合物IX与二氯亚砜的摩尔比为1:1.2-1.5。
6.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，第二步中化合物X与丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.5，化合物X与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.5-2。
7.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，第二步中稀盐酸的浓度为2mol/L，化合物X与盐酸的摩尔比为1:3-4。
【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲中间体杂质xi的生产方法，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式xi-1：
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式xi-2：
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，沙库巴曲异构体杂质的具体结构如下式xi-3：
5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，马雷，沈宇麒，陈诚，
申请(专利权)人：南京一心和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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