对氰基苯肼盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术特别涉及一种芳香肼盐酸盐合成的制备方法，特别涉及对氰基苯肼盐酸盐的制备方法。主要解决现有制备方法存在的晶形不好以及收率不高的技术问题。本发明专利技术的技术方案为：一种对氰基苯肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：以对氰基苯胺为原料，以“一锅煮”连续反应操作方式，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用氯化亚锡盐酸溶液还原，过滤，洗涤而得到对氰基苯肼盐酸盐，再用甲醇和水混合溶液重结晶，得到白色晶状目标产物。本发明专利技术获得的对氰基苯肼盐酸盐是一种重要的常用药物中间体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术特别涉及一种芳香肼盐酸盐合成的制备方法，特别涉及对氰基苯肼盐 酸盐的制备方法。
技术介绍
对氰基苯肼是较为重要的常用药物中间体，对于对氰基苯肼的制备，文献报 道的也是以对氰基苯胺为原料，依次用亚硝酸钠和二氯化锡/浓盐酸反应得到盐酸盐形式的对氰基苯肼。但是得到的是白色粉末，而且收率只有70%。因此， 找一种合适的溶剂进行重结晶，得到好的晶形，提高产品收率就成为本专利技术需要 解决的关键问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种有效制备对氰基苯肼盐酸盐的合成方法，主要解决 现有制备方法存在的晶形不好以及收率不高的技术问题。本专利技术对反应的后处理 工艺做了较大改良，把产品过滤，浓盐酸洗涤以及用甲醇和水重结晶的方法，在保证产品纯度达到98%以上，产率能够达到 79%，而且得到了很好的白色晶 状晶形。这种方法具有反应条件温和、反应时间较短的特点，适合规模化工业生产。本专利技术的技术方案本专利技术以常规、易得的对氰基苯胺为原料，依次通过低 温重氮化、还原两步连续反应，以"一锅煮"的方法得到对氰基苯肼盐酸盐。 本专利技术的具体合成工艺路线如下1 ,NaN02/H20\=/ 2. SnCI2/conc.HCI \=/ 、nh2HCIMolecular Weight 118.13594 Molecular Weight: 169.61152具体为以对氰基苯胺为原料，以"一锅煮"连续反应操作方式，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用氯化亚锡盐酸溶液还原，过滤，洗涤而得到对氰基苯肼盐酸盐，纯度可达90%以上，再用甲醇和水混合溶液重结晶，得到白色晶状目标产物，纯度可达98%，收率79%。重氮化反应的亚硝酸钠的水溶液与对氰基苯胺的盐酸溶液的反应温度控制 范围为-5 5'C。重氮化试剂亚硝酸钠水溶液需单独配制，并且在滴加之前冷却 至0 5°C。重氮化反应的加料形式为滴加，即将亚硝酸钠水溶液缓慢滴加到对 氰基苯胺的盐酸溶液。第二步还原反应的温度范围为5 1(TC。还原试剂氯化亚 锡盐酸溶液需单独配制，并且在滴加之前冷却至-5 5'C。配制还原试剂氯化亚 锡盐酸溶液时，使用浓盐酸。氯化亚锡盐酸溶液的加料形式为滴加的方式，加料 速度控制反应液温度-5 5'C。洗涤用浓盐酸。原料投料摩尔比为对氰基苯胺亚硝酸钠:氯化亚锡=1 : 1.03: 2.0。本专利技术的有益效果本专利技术提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成 本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。 具体实施例方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不局限于下述实施例。实施例1对氰基苯肼盐酸盐的合成在机械搅拌下，将(化g,8.5mo1)对氰基苯胺溶解在水(2.4 L)和盐酸(3.1 L) 的20升反应釜中，用冰浴降温到5-1(TC，反应液变成白色悬浊液。以滴加方式 缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(602 g/5L)，滴加过程中控制内温在-5-5'C。完成滴 加后可观察到反应液变为澄清透明溶液。在-5-5'C搅拌半个小时后，向该澄清 液中滴加SnCI2.2H20 (3.87 kg, 16.9 mol)的盐酸溶液(35~37% HCI， 4.2 L)， 滴加过程中控制内温在5-1(TC。滴加过程伴随有热量放出，并逐渐有白色固体 析出。在5-1(TC搅拌1个小时，过滤。滤饼用35 37。/。的盐酸t(2L)洗涤，得 到粗品类白色固体(1.43 kg ， HPLC纯度90%)。 对氰基苯肼盐酸盐的纯化方法将甲醇和水(5L/5L)加入到装有类白色固体(1.5 kg)的20升的反应釜中， 加热至回流。搅拌30分钟，趁热过滤掉不溶物，滤液自然冷却到室温。过滤得 到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。滤液在减压的条件下蒸出5L液体，自然冷却 至室温，过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。合并两次得到的对氰基苯肼盐 酸盐，在55 60。C下用真空干燥得产品(1.03 kg ， HPLC纯度>98%，产率 72%)。实施例2对氰基苯肼盐酸盐的合成在机械搅拌下，将(1kg,8.5mo1)对氰基苯胺溶解在水(2.4 L)和盐酸(3.1 L) 的20升反应釜中，用冰浴降温到5-1(TC，反应液变成白色悬浊液。以滴加方式 缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(602 g/5L)，滴加过程中控制内温在-5-5。C。完成滴 加后可观察到反应液变为澄清透明溶液。在-5-5。C搅拌半个小时后，向该澄清 液中滴加SnCI2.2H20 (3.87 kg, 16.9 mol)的盐酸溶液(35~37%HCI， 4.2 L), 滴加过程中控制内温在5-10°C。滴加过程伴随有热量放出，并逐渐有白色固体 析出。在-5-5'C搅拌1个小时，过滤。滤饼用35 37y。的盐酸t (2 L)洗涤，得 到粗品类白色固体(1.48 kg ， HPLC纯度90%)。 对氰基苯肼盐酸盐的纯化方法将甲醇和水(5L/5L)加入到装有类白色固体(1.5kg)的20升的反应釜中， 加热至回流。搅拌30分钟，趁热过滤掉不溶物，滤液自然冷却到室温。过滤得 到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。滤液在减压的条件下蒸出5L液体，自然冷却 至室温，过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。合并两次得到的对氰基苯肼盐 酸盐，在55 6(TC下用真空干燥得产品(1.08 kg , HPLC纯度>98%，产率 75%)。实施例3对氰基苯肼盐酸盐的合成在机械搅拌下，将(1kg，8.5mo1)对氰基苯胺溶解在水(2.4 L)和盐酸(3.1 L) 的20升反应釜中，用冰浴降温到5-1(TC,反应液变成白色悬浊液。以滴加方式 缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(602 g/5L)，滴加过程中控制内温在-5-5'C。完成滴 加后可观察到反应液变为澄清透明溶液。在5-10'C搅拌半个小时后，向该澄清 液中滴加SnCI2.2H20 (3.87 kg, 16.9 mol)的盐酸溶液(35~37% HCI， 4.2 L)，滴加过程中控制内温在5-icrc。滴加过程伴随有热量放出，并逐渐有白色固体析出。在-5-5。C搅拌1个小时，过滤。滤饼用35 37。/。的盐酸t (2 L)洗涤，得 到粗品类白色固体(1.45 kg ， HPLC纯度90%)。 对氰基苯肼盐酸盐的纯化方法将甲醇和水(5L/5L)加入到装有类白色固体(1.5 kg)的20升的反应釜中， 加热至回流。搅拌30分钟，趁热过滤掉不溶物，滤液自然冷却到室温。，过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。滤液在减压的条件下蒸出5L液体，自然冷却 至室温，过滤得到白色晶状的对氰基苯肼盐酸盐。合并两次得到的对氰基苯肼盐酸盐，在55 6(TC下用真空干燥得产品(1.06 kg ， HPLC纯度>98%，产率 74%)。实施例4对氰基苯肼盐酸盐的合成在机械搅拌下，将(化g,8.5mo1)对氰基苯胺溶解在水(2.4L)和盐酸(3.1 L) 的20升反应釜中，用冰浴降温到5-1(TC，反应液变成白色悬浊液。以滴加方式 缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(602 g/5L)，滴加过程中控制内温在-5-5。C。完成滴 加后可观察到反应液变为澄清透明溶液。在5-icrc搅拌半个小时后，向该澄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对氰基苯肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：以对氰基苯胺为原料，以“一锅煮”连续反应操作方式，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用氯化亚锡盐酸溶液还原，过滤，洗涤而得到对氰基苯肼盐酸盐，再用甲醇和水混合溶液重结晶，得到白色晶状目标产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：游先军，黄平，周盛峰，郭劲松，顾虹，唐苏翰，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]