【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、血管活性肠肽(vip)产生于多种细胞中，包括中枢神经系统中的免疫细胞、神经元和内分泌细胞。内源性vip存在于支配气道平滑肌和肺内肺血管的神经中，并且vip在该器官中用作支气管扩张剂。vip还可以通过vip受体vpac1和vpac2改变细胞增殖和产生炎性信号。开发了称为viphyb的嵌合肽，其中天然vip的6个n末端氨基酸被神经降压素肽序列中的6个高度极性的n末端的6个氨基酸取代，然后是vip的c端22个氨基酸序列。随着n末端氨基酸的改变，viphyb与vip相比具有改变的生物活性，并且通过竞争性结合vip受体(vip-r)而不是信号传导来作为vip受体的拮抗剂。
2、癌症治疗通常利用外科手术、化学疗法和放射疗法。然而，报告了强化免疫系统攻击癌细胞的替代性治疗方法。这些方法包括收集、扩增和改变t细胞，以靶向和刺激免疫系统以侵略性地消除癌细胞。在嵌合抗原受体(car)t细胞疗法中，将分离的t细胞工程化以表达嵌合蛋白，并且再施用回患者。然而，需要鉴定改进t细胞的功能特性的疗法。
技术实现思路
1、公开了用于控制癌症和病毒感染的治疗或预防的与血管活性肠肽(vip)受体拮抗剂相关的方法和组合物。在某些实施方案中，本公开内容涉及vip-r拮抗剂的嵌合变体，如本文公开的肽，以及包含其的药物组合物。在某些实施方案中，本公开内容设想了刺激免疫细胞以靶向癌症的方法，该方法通过将免疫细胞与本文公开的肽在体外混合并且进一步向有癌症治疗需要的受试者施用有效量的受刺激的免疫细胞来进
2、在一方面，本文公开的血管活性肠肽(vip)受体拮抗剂包括氨基酸序列kprrpyx1x2x3x4tx5lrkqx6avx7x8kylx9x10iln(seq id no：3)，其中x1是t或a；x2是d、v或s；x3是n或d；x4是y或c；x5r或s；x6m或i；x7是k或n；x8是k，x9是n或m；和x10是s或l；并且条件是该肽不是kprrpytdnytrlrkqmavkkylnsiln(seq id no：1)或其中x1是t，x2是d，x3是n；x4是y，x5是r，x6是m，x7是k，x9是n且x10是s的组合。在一方面，本文公开的血管活性肠肽(vip)受体拮抗剂包括氨基酸序列kprrpyx1x2x3x4tx5lrkqx6avx7kylx8x9iln(seq id no：21)，其中x1是t或a；x2是d、v或s；x3是n或d；x4是y或c；x5是r或s；x6是m或i；x7是k或n；x8是n或m；且x9是s或l；并且条件是该肽不是kprrpytdnytrlrkqmavkkylnsiln(seq id no：1)或其中x1是t，x2是d，x3是n；x4是y，x5是r，x6是m，x7是k，x8是n，且x9是s的组合。例如，本文公开的是包括以下氨基酸序列的vip-r拮抗剂：kprrpyadnytrlrkqmavnkylnliln(seq id no：6)，kprrpyavnytrlrkqiavkkylmsiln(seq id no：7)，kprrpyavnytrlrkqmavnkylmsiln(seq idno：8)，kprrpyadnctrlrkqiavnkkylnsiln(seq id no：9)，kprrpytvnytslrkqiavkkylmliln(seq id no：10)，kprrpytdnctslrkqiavnkylnliln(seq id no：11)，kprrpyavnctslrkqiavnkylnsiln(seq id no：12)，kprrpyavnctslrkqiavkkylmsiln(seqid no：13)，kprrpytvnctslrkqiavkkylmliln(seq id no：14)，kprrpytsdytrlrkqmavkkylnsiln(seq id no：15)，kprrpytsdytrlrkqmavkkylnliln(seqid no：16)，其片段或其类似物。
3、并且，本文公开了任一前述方面的vip-r拮抗剂，其中vip-r拮抗剂中的氨基、羧基、羟基或硫醇基被取代。
4、在一些方面，vip-r拮抗剂缀合至纳米颗粒和/或封装在纳米颗粒内。
5、本文还公开了任一前述方面的vip-r拮抗剂，其中所述vip-r拮抗剂进一步包含标记，例如荧光或放射性标记。
6、在一方面，本文公开了包含任一前述方面的vip-r拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
7、在一方面，本文公开了编码任一前述方面的vip-r拮抗剂的核酸。本文还公开了包括所述核酸的重组载体。在一方面，本文公开了包含任一前述方面的重组载体的表达系统或细胞。
8、本文还公开了在受试者中治疗、降低、抑制、减少、改善和/或预防癌症和/或转移，或在受试者中增强对癌症和/或转移的免疫应答的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的任一前述方面的vip-r拮抗剂(诸如，例如，seq id no：6、seq id no：7、seq id no：8、seq id no：9、seq id no：10、seq id no：11、seq id no：12、seq id no：13、seq id no：14、seq id no：15和/或seq id no：16，其片段或其类似物)或药物组合物。在某些实施方案中，vip-r拮抗剂或药物组合物与另一种抗癌剂组合施用。在一些方面，该方法可进一步包括使受试者暴露于辐射和/或将同种异体造血干细胞移植到受试者中和/或其它过继细胞疗法(例如施用car t细胞、tcr修饰的t细胞、car nk细胞、til、tink和/或mil)。在某些实施方案中，该方法还包括向受试者施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂(包括例如pi3kα抑制剂、pi3kβ抑制剂、pi3kδ抑制剂或pi3kγ抑制剂)。在某些实施方案中，该方法还包括向受试者施用治疗有效量的免疫检查点阻断剂。在一些实施例中，免疫检查点阻断剂是pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
9、在某些实施方案中，本公开内容涉及离体增强t细胞活化和/或扩增的方法，其包括混合t细胞与任一前述方面的vip-r拮抗剂(例如，seq id no：6、seq id no：7、seq idno：8、seq id no：9、seq id no：10、seq id no：11、seq id no：12、seq id no：13、seq idno：14、seq id no：15和/或seq id no：16，其片段或其类似物)混合。在某些实施方案中，混合t细胞与抗cd3抗体和/或抗cd28抗体组合。在某些实施方案中，混合t细胞与磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂组合(包括但不限于非美诺司他(fimepinostat)、rigosertib、布帕尼西(buparlisib)、ch5132799、pilaralisib、zstk474、索诺利塞(sonolisib)、picti本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种血管活性肠肽受体(VIP-R)拮抗剂，其包含KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7X8KYLX9X10ILN(SEQ ID NO：3)或其片段，其中
2.一种血管活性肠肽受体(VIP-R)拮抗剂，其包含KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7KYLX8X9ILN(SEQ ID NO：21)或其片段，其中
3.根据权利要求1或2所述的VIP-R拮抗剂，其中所述VIP-R拮抗剂包含以下氨基酸序列：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的VIP-R拮抗剂，其中所述肽中的氨基、羧基、羟基或硫醇基被取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的VIP-R拮抗剂，其中所述肽与纳米颗粒缀合和/或封装在纳米颗粒内。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(VIP-R)拮抗剂和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其呈胶囊、片剂、丸剂、粉末或颗粒剂的形式。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其呈灭菌的pH缓冲盐水溶液的形式。
9.一种核酸，其编码根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(VIP-R)拮抗剂的氨基酸序列。
10.根据权利要求9所述的编码所述氨基酸序列的所述核酸，其中所述核酸与启动子可操作地组合。
11.一种表达载体，其包含根据权利要求9或10所述的核酸。
12.一种细胞，其包含根据权利要求11所述的表达载体。
13.一种离体增强T细胞活化和/或扩增的方法，其包括将一种或多种T细胞与根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(VIp-R)拮抗剂或根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物混合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中混合所述一种或多种T细胞与抗CD3抗体和/或抗CD28抗体组合。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中混合所述一种或多种T细胞与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述PI3K抑制剂是PI3Kα抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kδ抑制剂或PI3Kγ抑制剂。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述PI3K抑制剂包括艾代拉里斯、库潘尼西、度维利塞、阿培利司、厄布利塞、布帕尼西、库潘尼西、达克托利西布、莱尼利西布、帕萨利司、paxalisib、塔西利司、zandelisib、伊纳沃利昔布、阿帕替尼、bimiralisib、eganelisib、非美诺司他、gedatolisib、林普利塞、奈米利塞、pilaralisib、samotolisib、司来利塞、色雷利塞、索诺利塞、泰那利塞、voxtalisib、AMG 319、AZD8186、GSK2636771、SF1126、acalisib、奥米利塞、AZD8835、CAL263、GSK1059615、MEN1611、PWT33597、TG100-115或ZSTK474。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中混合所述一种或多种T细胞与免疫检查点阻断剂组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫检查点阻断剂包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、抗TIM3抑制剂、抗LAG3抑制剂、抗CD47抑制剂、咪喹莫特、聚肌苷-聚胞苷酸-聚-1-赖氨酸羧甲基纤维素(聚-ICLC)、培西达替尼、抗TIGIT抑制剂、抗B7-H3抑制剂、抗B7-H4抑制、抗A2aR抑制剂、抗CD73抑制剂、抗NKG2A抑制剂、抗PVRIG/PVRL2抑制剂、抗CEACAM1抑制剂、抗CEACAM5抑制剂、抗CEACAM6抑制剂、黏着斑激酶(FAK)抑制剂、CCL2/CCR2抑制剂、抗白血病抑制因子(LIF)抑制剂、抗CD47/SIRPα抑制剂、抗集落刺激因子(CSF)-1抑制剂、抗IL-1抑制剂、抗IL-1R3抑制剂、抗IL-8抑制剂、抗脑信号蛋白4D(Sema4D)抑制剂、血管生成素(Ang)-2抑制剂、CLEVER-1抑制剂、Axl靶向的enapotamab vedotin(EnaV)或抗磷脂酰丝氨酸抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫检查点阻断剂包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，所述免疫检查点阻断剂包括派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或伊匹木单抗。
22.一种试剂盒，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂，其包含kprrpyx1x2x3x4tx5lrkqx6avx7x8kylx9x10iln(seq id no：3)或其片段，其中
2.一种血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂，其包含kprrpyx1x2x3x4tx5lrkqx6avx7kylx8x9iln(seq id no：21)或其片段，其中
3.根据权利要求1或2所述的vip-r拮抗剂，其中所述vip-r拮抗剂包含以下氨基酸序列：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的vip-r拮抗剂，其中所述肽中的氨基、羧基、羟基或硫醇基被取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的vip-r拮抗剂，其中所述肽与纳米颗粒缀合和/或封装在纳米颗粒内。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其呈胶囊、片剂、丸剂、粉末或颗粒剂的形式。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其呈灭菌的ph缓冲盐水溶液的形式。
9.一种核酸，其编码根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂的氨基酸序列。
10.根据权利要求9所述的编码所述氨基酸序列的所述核酸，其中所述核酸与启动子可操作地组合。
11.一种表达载体，其包含根据权利要求9或10所述的核酸。
12.一种细胞，其包含根据权利要求11所述的表达载体。
13.一种离体增强t细胞活化和/或扩增的方法，其包括将一种或多种t细胞与根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂或根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物混合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中混合所述一种或多种t细胞与抗cd3抗体和/或抗cd28抗体组合。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中混合所述一种或多种t细胞与磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述pi3k抑制剂是pi3kα抑制剂、pi3kβ抑制剂、pi3kδ抑制剂或pi3kγ抑制剂。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述pi3k抑制剂包括艾代拉里斯、库潘尼西、度维利塞、阿培利司、厄布利塞、布帕尼西、库潘尼西、达克托利西布、莱尼利西布、帕萨利司、paxalisib、塔西利司、zandelisib、伊纳沃利昔布、阿帕替尼、bimiralisib、eganelisib、非美诺司他、gedatolisib、林普利塞、奈米利塞、pilaralisib、samotolisib、司来利塞、色雷利塞、索诺利塞、泰那利塞、voxtalisib、amg 319、azd8186、gsk2636771、sf1126、acalisib、奥米利塞、azd8835、cal263、gsk1059615、men1611、pwt33597、tg100-115或zstk474。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中混合所述一种或多种t细胞与免疫检查点阻断剂组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、抗tim3抑制剂、抗lag3抑制剂、抗cd47抑制剂、咪喹莫特、聚肌苷-聚胞苷酸-聚-1-赖氨酸羧甲基纤维素(聚-iclc)、培西达替尼、抗tigit抑制剂、抗b7-h3抑制剂、抗b7-h4抑制、抗a2ar抑制剂、抗cd73抑制剂、抗nkg2a抑制剂、抗pvrig/pvrl2抑制剂、抗ceacam1抑制剂、抗ceacam5抑制剂、抗ceacam6抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、ccl2/ccr2抑制剂、抗白血病抑制因子(lif)抑制剂、抗cd47/sirpα抑制剂、抗集落刺激因子(csf)-1抑制剂、抗il-1抑制剂、抗il-1r3抑制剂、抗il-8抑制剂、抗脑信号蛋白4d(sema4d)抑制剂、血管生成素(ang)-2抑制剂、clever-1抑制剂、axl靶向的enapotamab vedotin(enav)或抗磷脂酰丝氨酸抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，所述免疫检查点阻断剂包括派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或伊匹木单抗。
22.一种试剂盒，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的血管活性肠肽受体(vip-r)拮抗剂或根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的试剂盒，其进一步包括抗cd3抗体和/或抗cd28抗体。
24.根据权利要求22或23所述的试剂盒，其进一步包括磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述pi3k抑制剂是pi3kα抑制剂、pi3kβ抑制剂、pi3kδ抑制剂或pi3kγ抑制剂。
26.根据权利要求24或25所述的试剂盒，其中所述pi3k抑制剂包括艾代拉里斯、库潘尼西、度维利塞、阿培利司、厄布利塞、布帕尼西、库潘尼西、达克托利西布、莱尼利西布、帕萨利司、paxalisib、塔西利司、zandelisib、伊纳沃利昔布、阿帕替尼、bimiralisib、eganelisib、非美诺司他、gedatolisib、林普利塞、奈米利塞、pilaralisib、samotolisib、司来利塞、色雷利塞、索诺利塞、泰那利塞、voxtalisib、amg 319、azd8186、gsk2636771、sf1126、acalisib、奥米利塞、azd8835、cal263、gsk1059615、men1611、pwt33597、tg100-115或zstk474。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的试剂盒，其进一步包括免疫检查点阻断剂。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、抗tim3抑制剂、抗lag3抑制剂、抗cd47抑制剂、咪喹莫特、聚肌苷-聚胞苷酸-聚-1-赖氨酸羧甲基纤维素(聚-iclc)、培西达替尼、抗tigit抑制剂、抗b7-h3抑制剂、抗b7-h4抑制、抗a2ar抑制剂、抗cd73抑制剂、抗nkg2a抑制剂、抗pvrig/pvrl2抑制剂、抗ceacam1抑制剂、抗ceacam5抑制剂、抗ceacam6抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、ccl2/ccr2抑制剂、抗白血病抑制因子(lif)抑制剂、抗cd47/sirpα抑制剂、抗集落刺激因子(csf)-1抑制剂、抗il-1抑制剂、抗il-1r3抑制剂、抗il-8抑制剂、抗脑信号蛋白4d(sema4d)抑制剂、血管生成素(ang)-2抑制剂、clever-1抑制剂、axl靶向的enapotamab vedotin(enav)或抗磷脂酰丝氨酸抑制剂。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
30.根据权利要求29所述的试剂盒，其中所述免疫检查点阻断剂包括派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或伊匹木单抗。
31.一种体外细胞培养组合物，其包含
32.根据权利要求31所述的体外细胞培养组合物，其进一步包含抗cd3抗体和/或抗cd28抗体。
33.根据权利要求31或32所述的体外细胞培养组合物，其进一步包含磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂。
34.根据权利要求33所述的体外细胞培养组合物，其中所述pi3k抑制剂是pi3kα抑制剂、pi3kβ抑制剂、pi3kδ抑制剂或pi3kγ抑制剂。
35.根据权利要求33或34所述的体外细胞培养组合物，其中所述pi3k抑制剂包括艾代拉里斯、库潘尼西、度维利塞、阿培利司、厄布利塞、布帕尼西、库潘尼西、达克托利西布、莱尼利西布、帕萨利司、paxalisib、塔西利司、zandelisib、伊纳沃利昔布、阿帕替尼、bimiralisib、eganelisib、非美诺司他、gedatolisib、林普利塞、奈米利塞、pilaralisib、samotolisib、司来利塞、色雷利塞、索诺利塞、泰那利塞、voxtalisib、amg 319、azd8186、gsk2636771、sf1126、acalisib、奥米利塞、azd8835、cal263、gsk1059615、men1611、pwt33597、tg100-115或zstk474。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的体外细胞培养组合物，其进一步包含免疫检查点阻断剂。
37.根据权利要求36所述的体外细胞培养组合物，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、抗tim3抑制剂、抗lag3抑制剂、抗cd47抑制剂、咪喹莫特、聚肌苷-聚胞苷酸-聚-1-赖氨酸羧甲基纤维素(聚-iclc)、培西达替尼、抗tigit抑制剂、抗b7-h3抑制剂、抗b7-h4抑制、抗a2ar抑制剂、抗cd73抑制剂、抗nkg2a抑制剂、抗pvrig/pvrl2抑制剂、抗ceacam1抑制剂、抗ceacam5抑制剂、抗ceacam6抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、ccl2/ccr2抑制剂、抗白血病抑制因子(lif)抑制剂、抗cd47/sirpα抑制剂、抗集落刺激因子(csf)-1抑制剂、抗il-1抑制剂、抗il-1r3抑制剂、抗-il-8抑制剂、抗脑信号蛋白4d(sema4d)抑制剂、血管生成素(ang)-2抑制剂、clever-1抑制剂、axl靶向的enapotamabvedotin(enav)或抗磷脂酰丝氨酸抑制剂。
38.根据权利要求36或37所述的体外细胞培养组合物，其中所述免疫检查点阻断剂包括pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
39.根据权利要求38所述的体外细胞培养组合物，其中所述免疫检查点阻断剂包括派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或伊匹木单抗。
40.一种在有需要的受试者中治疗微生物感染的方法，其包括向感染微生物或有微生物...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾德蒙·K·沃勒，李建明，巴山·登辛·弗努，阿尼什·森·马宗达，斯鲁蒂·拉温德拉纳森，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。