【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，特别是涉及一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年走高，对人类健康造成了严重影响。抗肿瘤血管生成治疗作为极具潜力的新方法，已逐渐成为非小细胞肺癌临床标准治疗的一部分。安罗替尼是我国自主研发的一种小分子抗肿瘤创新药物，作为新一代的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。安罗替尼是中国首个、全球唯一获得晚期非小细胞肺癌三线治疗药物批准的药品，填补了晚期非小细胞肺癌三线治疗的空白，具有积极的社会意义和广泛的应用前景。
2、然而，研究表明，在安罗替尼的临床应用中，由于缺乏对肿瘤细胞的靶向性和选择性，致使药物随机分布到全身正常组织器官，导致较高的毒副作用，不良反应的发生率高达87.70～100％。因此，开发适宜的药物递送载体至关重要，这将为安罗替尼增效减毒提供条件，以期造福更多患者。
技术实现思路
1、针对上述问题，本申请提供一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，具有独特的纳米尺寸效应、高比表面以及可控的结构等优点，从而增强药物的时序控释、生物利用度、安全性以及药物的靶向性。
2、一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，以重量份计，原料包括：
3、
4、
5、纳米药物是一种将小分子药物设计成纳米尺寸颗粒进行体内递送的制剂形式。有机氧化硅(mons)因其生物相容性高且可生物降解，掺杂的有机基团
6、安罗替尼其盐为安罗替尼药学上可接受的盐。
7、以下还提供了若干可选方式，但并不作为对上述总体方案的额外限定，仅仅是进一步的增补或优选，在没有技术或逻辑矛盾的前提下，各可选方式可单独针对上述总体方案进行组合，还可以是多个可选方式之间进行组合。
8、可选的，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的苯环、烷烃、烯烃、蒽、萘、菲、草酰胺键、二硫键或腙键。
9、有机氧化硅骨架内特有的有机－无机杂化成分使其具有丰富可控的有机基团，因此中空的有机氧化硅可以高效装载大量药物，并实现药物的响应性释放以及减轻药物的毒副作用。
10、可选的，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的草酰胺键、二硫键或腙键。
11、草酰胺键、二硫键和腙键是具有生物响应性的连接键，将具有生物响应性的连接键掺入功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒的骨架结构中，从而使其在肿瘤微环境中受到特定的刺激时，如ph、酶、氧化还原等，可以响应性释放出活性药物，提升对肿瘤的治疗效果，另外通过肿瘤微环境响应性释放药物，还可有效改善安罗替尼或其盐进入其他非靶器官引起毒副作用的问题。
12、可选的，所述功能化硅烷为连接有功能化基团的硅烷，功能化基团为氢氧基团、羟基团、胺基团、羰基团、醇基团、醛基团、卤素基团中的一种或多种。
13、有机氧化硅纳米颗粒还具有易于修饰的表面，继而可以引入满足不同需求的各种功能化硅烷，在此基础上进一步装载联用药物，从而实现多种药物的同步递送、顺序释放以及协同作用。
14、可选的，所述功能化硅烷选自氨基peg硅烷、梭基peg硅烷、甲氧基peg硅烷中的一种或多种。其中peg的分子量为1000～20000。
15、可选的，rna选自sirna、mrna、rrna、trna、microrna、snorna、incrna的一种或者多种。功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒表面修饰的功能化硅烷能有效吸附sirna，高效靶向至肿瘤部位，在较低ph的微环境中，快速释放表面吸附的pd-l1的sirna，以降低肿瘤细胞的pd-l1整体表达水平，提高对肿瘤血管生成的抑制作用。
16、可选的，所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，以重量份计，原料包括：
17、
18、所述有机氧化硅纳米颗粒的制备方法为：
19、步骤s1，将模板剂与水混合均匀后，加入催化剂，混合均匀；
20、步骤s2，将步骤s1中获得的液体与硅源和连接有机基团的硅源混合均匀，加热至70～90℃，搅拌反应0.5～2h；
21、步骤s3，将步骤s2中获得的反应液固液分离，将获得的固体用洗液将模板剂除去，洗液为甲醇、乙醇或者溶解有氯化钠的甲醇溶液。
22、步骤s4，将步骤s3中获得的固体与水混合均匀，加入刻蚀剂，90～100℃下，密封保温蚀刻2～4h，刻蚀剂为氨水，或者naoh的水溶液。
23、步骤s5，将步骤s4中获得的混合物固液分离，将获得的固体用水清洗干净后冻干，得到有机氧化硅纳米颗粒。
24、模板剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，催化剂为三乙醇胺的水溶液，硅源为四乙氧基硅烷，连接有机基团的硅源为双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物或双-[3-(三乙氧基硅)丙基]-二硫化物，或者其他有机硅烷，水为去离子水。
25、本申请还公开了一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒的制备方法，包括以下步骤：
26、功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米颗粒的制备：将有机氧化硅纳米颗粒加入溶剂分散均匀，加入功能化硅烷，混合10～14h，固液分离后，洗涤干净，冻干，获得所述功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米颗粒，溶剂为去离子水，洗涤时使用去离子水洗涤。
27、负载药物和rna：将功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米颗粒加入溶剂分散均匀，加入安罗替尼或其盐，避光混合3～5h，固液分离，将获得的固体洗涤干净；将固体加入溶剂分散均匀，加入rna，混合10～14h，洗涤干净，冻干处理，获得如上文所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，溶剂为去离子水，洗涤时采用去离子水进行洗涤。
28、本申请还公开了一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。
29、本申请公开的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，通过肿瘤微环境响应性释放药物，可有效改善安罗替尼进入其他非靶器官引起毒副作用的问题，同时该纳米给药颗粒还可实现rna与安罗替尼或其盐的顺序释放，具有协同抗肿瘤血管生成的作用，提升治疗效果。
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1.功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，以重量份计，原料包括：
2.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的苯环、烷烃、烯烃、蒽、萘、菲、草酰胺键、二硫键或腙键。
3.根据权利要求2所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的草酰胺键、二硫键或腙键。
4.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述功能化硅烷为连接有功能化基团的硅烷，功能化基团为氢氧基团、羟基团、胺基团、羰基团、醇基团、醛基团、卤素基团中的一种或多种。
5.根据权利要求所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述功能化硅烷选自氨基PEG硅烷、羧基PEG硅烷、甲氧基PEG硅烷的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，RNA选自siRNA、mRNA、rRNA、t
7.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，以重量份计，原料包括：
8.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述有机氧化硅纳米颗粒的制备方法为：
9.一种功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.如权利要求9制备方法获得的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，以重量份计，原料包括：
2.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的苯环、烷烃、烯烃、蒽、萘、菲、草酰胺键、二硫键或腙键。
3.根据权利要求2所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述有机氧化硅纳米颗粒的骨架中掺杂有机基团，所述有机基团为两端与硅原子连接的草酰胺键、二硫键或腙键。
4.根据权利要求1所述的功能化硅烷修饰有机氧化硅纳米给药颗粒，其特征在于，所述功能化硅烷为连接有功能化基团的硅烷，功能化基团为氢氧基团、羟基团、胺基团、羰基团、醇基团、醛基团、卤素基团中的一种或多种。
5.根据权利要求所述的功能化硅烷修饰有机氧化...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡丽莎，徐晓玲，陈伟，毛佳燕，胡立强，
申请(专利权)人：浙江省立同德医院浙江省精神卫生研究院，
类型：发明
国别省市：
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