【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗炎药物开发，具体涉及一种布洛芬衍生物及其制备与应用。
技术介绍
1、炎症是全球常见的临床疾病，严重威胁着人类的健康。目前已经成为公共卫生系统的一大挑战，虽然许多科学家致力于开发新的治疗方法用于治疗各种炎症，但它仍然是全球关注的临床热点和难点。
2、布洛芬(ibuprofen)，化学名为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，cas号：15687-27-1。结构式如下所示。布洛芬是临床使用最普遍的非甾体抗炎药物之一，并于1966年在英国批准上市，用于治疗风湿或类风湿性关节炎，于1991年在中国上市。布洛芬作为非甾体抗炎药，具有抗炎镇痛和解热作用，被广泛用于治疗头痛、神经痛、周围神经病、风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎等疾病。布洛芬口服易吸收，血浆蛋白结合率为99％，服药后1.2-2.1小时血药浓度达峰值，一次给药后半衰期一般为1.8-2小时。然而长期服用也容易引起胃肠道粘膜缺血、防御力下降、肾损伤等不良反应。布洛芬引起的不良反应中，其中胃肠道疾病主要是由分子结构中游离的羧基产生的局部刺激所导致，通过对其游离的羧基进行取代能够避免对胃肠道的不良反应。
3、分子杂合(molecular hybridization)是指将两种活性小分子化合物通过化学合成的方式进行连接，形成的新的活性化合物。分子杂合能够增强活性小分子的药理学活性，并且减少其毒副作用。因此，在布洛芬副作用严重的当今市场，利用布洛芬末端游离羧基与系列活性小分子的酰胺化形成新型药用化合物有希望开发抗炎活性增强且副作用小的布洛芬
4、
技术实现思路
1、为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种布洛芬衍生物，该衍生物能够增强布洛芬的抗炎活性，并减弱胃肠道副作用，亦即具有优良抗炎活性并且副作用小。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述布洛芬衍生物的制备方法。
3、本专利技术的再一目的在于提供上述布洛芬衍生物的应用。
4、本专利技术目的通过以下技术方案实现：
5、一种布洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物：
6、
7、其中，r为以下基团中的一种：
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9、上述化合物的具体基团归纳如表1所示：
10、表1化合物编号及具体基团
11、
12、
13、
14、所述的药学上可接受的盐为式2所示结构化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
15、所述的药学上可接受的盐具有如下结构式：
16、
17、上述的布洛芬衍生物的制备方法，包含如下步骤：
18、(1)以摩尔比为1:1的布洛芬和甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，以n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为溶剂，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)和二异丙基乙胺(dipea)催化反应得到如式3所示结构的中间体ⅰ；
19、(2)以摩尔比为1:1.5的步骤(1)制得的中间体i和氢氧化钾为原料，以乙醇作为溶剂反应得到如式4所示结构的中间体ii；
20、(3)以摩尔比为1.5:1的步骤(2)制得的中间体ii和苯酚类或苯胺类衍生物为原料，以二氯甲烷作为溶剂，加入4-二甲氨基吡啶(dmap)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)催化反应得到如式2所示结构的布洛芬衍生物；
21、所述的中间体i、中间体ii分别具有式3、式4结构式：
22、
23、步骤(3)所述催化反应是在25℃反应4h。
24、上述制备方法的按照以下方程式：
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26、
27、上述的布洛芬衍生物的在制备抗炎产品中的应用。
28、所述抗炎产品为治疗炎症感染性疾病的药物。
29、所述炎症感染性疾病为人或动物由炎症刺激源引起的炎症性疾病。
30、与现有技术相比，本专利技术具有如下优点及有益效果：
31、(1)本专利技术提供的布洛芬类衍生物是未曾报道过的新类型化合物，本专利技术首次设计并成功合成了这些化合物，同时对其结构进行了表征。
32、(2)本专利技术所述布洛芬衍生物的制备方法步骤简单、操作方便，能够快速合成这些化合物。
33、(3)本专利技术经过广泛而深入的研究，合成了大量全新结构的具有抗炎活性的布洛芬衍生物，并进行了抗炎活性筛选，首次发现该类化合物具有良好的体外抗炎活性，适合作为新型抗炎药物用于防治炎症性疾病。
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1.一种布洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物：
2.根据权利要求1所述的布洛芬衍生物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的布洛芬衍生物，其特征在于：
4.根据权利要求1～3任一项所述的布洛芬衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述催化反应是在25℃反应4h。
6.根据权利要求1～3任一项所述的布洛芬衍生物的在制备抗炎产品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述抗炎产品为治疗炎症感染性疾病的药物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述炎症感染性疾病为人或动物由炎症刺激源引起的炎症性疾病。
【技术特征摘要】
1.一种布洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物：
2.根据权利要求1所述的布洛芬衍生物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的布洛芬衍生物，其特征在于：
4.根据权利要求1～3任一项所述的布洛芬衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：汤有志，陈晓莹，靳珍，王薇，周子丹，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：
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