抗凝化合物、组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ表示的化合物或其药学上可接受的盐，包含该化合物或其药学可接受的盐的组合物，以及它们在抗凝血药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗凝化合物，具体涉及一种新的香豆素类衍生物。
技术介绍
凝血功能的障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性疾病等严重 危害人体健康的疾病。尽管目前有肝素和口服香豆素等药物可用于抗凝血，但 这些药物自身存在的毒副作用一直是临床大夫头痛的问题。随着医药基础研究 的不断推进，人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐 渐深入。以下是用于抗凝血作用的几种常用药物。凝血酶抑制剂。凝血酶是丝氨酸蛋白酶，它是凝血级联反应中的关键酶。 凝血酶可以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，还可激活凝血因子V、 Vffl、 XI和XD。静脉用肝素和口服香豆素都是常用的凝血酶间接抑制剂。随 着对凝血酶三维结构的了解，陆续开发了一些与凝血酶特异性结合的直接抑制 剂。RWJ-27755、阿加曲班、Hirugen、 Aptamers、水蛭素以及水蛭素衍生多肽 都是凝血酶的直接抑制剂能与催化位点结合。这些药物的主要优点是可以抑制 与凝血块结合的凝血酶，但缺点是比较昂贵，而且半衰期比较短，只适用于急 性治疗。阿加曲班己经上市用于治疗外周动脉阻塞性疾病以及急性心肌梗死。除了直接抑制凝血酶的活性之外，另外一个途径是开发凝血酶受体阻断 剂。凝血酶可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、血 管平滑肌细胞等。由于凝血酶受体阻断剂并不影响纤维蛋白原-纤维蛋白途径， 因此在完成特定的生物学作用时引起出血的可能性很小。现在开发的凝血酶受 体阻断剂分为3类多肽类阻断剂、多肽模拟物阻断剂和非肽类受体阻断剂。Xa因子抑制剂。 一个Xa因子可以催化138个凝血酶分子，因此Xa因子抑 制剂是抗凝血药开发中一个诱人的方向。目前开发方向集中于非肽类、具有口服活性的Xa因子直接抑制剂。随着对Xa因子晶体结构的了解， 一些位点选择 性的抑制剂也在开发之中。组织因子抑制剂。组织因子(TF)是细胞因子超家族的一个成员，其存在于 脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，TF可以和血液中的W和Wa因 子高特异性高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。Wa因子是一种弱丝氨酸蛋 白酶，但在和TF结合后其酶活性可以增强100万倍。 一旦TF: VBa复合物形 成，可以通过两种途径触发凝血级联反应。因此，抑制组织因子的活性也是抗 凝血药的开发途径之一。目前还没有合成的TF抑制剂，但在内皮细胞上发现 了生理性的TF通路抑制剂(TFPI)，其可以预防血栓形成。目前已经开发了基 因重组的TFPI(rTFPI)，在动物模型上显示出预防急性血管内血栓形成的能力。 另外，与凝血酶直接抑制剂不同，rTFPI并不引起出血时间的延长。纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂。血栓的形成和清除通过tPA和PAI-1 之间的平衡来调节。前者介导纤溶酶的产生，后者是裂解纤维蛋白，是血管再 通的关键因子。在一些病理情况下，如静脉血栓、不稳定心绞痛、急性心肌梗 死，PAI-1的水平都有可能升高。直接注射溶栓药物，如链激酶、尿激酶以及 tPA可能引起严重的出血不良反应，而通过抑制PAI-1来达到溶栓目的更安全。 PAI-1抑制剂包括三类， 一类是针对PAI-1基因的反义核酸抑制剂， 一类是针 对PAI-1蛋白的抗体，还有一类是可以结合PAI-1的小分子化合物。血小板膜gpIIb/IIIa受体拮抗剂。gpllb/ffla受体是纤维蛋白原整合素受 体，纤维蛋白原a链的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)序列介导纤维蛋白原 和gpIIb/IIIa受体的结合，这是血小板激活反应的最后一步。Centocor/礼来 公司的血小板膜IIb/IIIa抑制剂一单克隆抗体ReoPro(Abciximab)是这一类药 中的第一个成员。该药可以有效降低经皮冠状动脉成形术后的缺血并发症，虽 然2001年7月报道的GUST0IV-ACS临床试验结果表明Abcixiraab对不稳定心 绞痛患者并无所预想的疗效，而且Abciximab针对急性心肌梗死的GUST0V试 验也遭遇到失败(在该项试验中ReoPro与半剂量的Reteplase联合应用治疗急 性心肌梗死，但结果表明与全剂量Ret印lase单独使用相比，联合治疗组30 天死亡率并没有明显降低)。但作为新一类抗血小板药，Abciximab在某些适应 证上疗效显著，是现有抗血小板药的有力竞争对手。其它gpllb/nia受体拮抗剂含包括环七肽Eptifibatide和非肽类RGD序列模拟物替罗非班 (Tirofiban) 。 Eptifibatide是从 一 种响尾蛇的毒液中提取的 一 种称为 Barbourin的物质经合成制得，其可用于治疗不稳定型心绞痛和心肌梗死(MI) 引发的并发症。替罗非班是由默克公司开发的非肽类血小板膜IIb/nia受体拮 抗剂，用于治疗急性心肌梗死和不稳定性心绞痛，1998年5月在美国上市。口 服血小板膜IIb/IIIa受体拮抗剂生物利用度不够理想，半衰期短，而且与受体 的解离速度也快。二磷酸腺苷受体拮抗剂。二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密度 颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP可通过血小板膜上的ADP受体 对血小板的形状以及生物学行为产生影响，从而进一步加速血小板的凝聚过 程。血小板膜上有3种ADP受体，S卩P2Y1、 P2Y12和P2X1。 P2Y1存在于血小 板和血管内皮细胞，而P2Y12仅存在于血小板膜上，因此P2Y12拮抗剂可以抑 制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反应。目前，P2Y12拮抗剂类药物有氯 吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)以及CS-747。 P2Y1拮抗剂也 有显著的抗凝效应，目前这一类化合物包括A2P5P(2'， 5，-二磷酸腺苷)和 A3P5P(3'， 5'-二磷酸腺苷)以及服S-2197。虽然上述抗凝药物具有一定的抗凝效果，但是目前本领域还需要抗凝效果 更好、副作用更少、毒性更小、使用更方便且制备容易的药物。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的专利技术人经过大量研究发现， 一些香豆素 类衍生物具有非常好的抗凝效果，且其副作用更少、毒性更小、使用更方便且 制备容易。本专利技术提供了一种下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，6<formula>formula see original document page 7</formula>式中R, — R3是相同或不同的，各自选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C10烷基、取代或未取代的C1一C10烷氧基、取代或未取代的C6 — C10 芳基、取代或未取代的C3 — C10环垸基和取代或未取代的杂芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1一C10烷基、 C1一C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本专利技术的一个优选实例中，R, — R3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代 的C1一C6烷基、取代或未取代的C1一C6烷氧基、取代或未取代的C6 — C8芳 基、取代或未取代的C3 — C6环烷基和取代或未取代的五元环或六元环杂芳基；在本专利技术的一个优选实例中，R优选选自氢、卤素、羟基、取代或未取代 的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式Ⅰ表示的化合物或其药学上可接受的盐，　＊＊＊　式Ⅰ　式中：Ｒ↓［１］－Ｒ↓［３］是相同或不同的，各自选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的Ｃ１－Ｃ１０烷基、取代或未取代的Ｃ１－Ｃ１０烷氧基、取代或未取代的Ｃ６－Ｃ１０芳基、 取代或未取代的Ｃ３－Ｃ１０环烷基和取代或未取代的杂芳基；　上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ１－Ｃ１０烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈良，戴健，张跃良，沈康宁，
申请(专利权)人：信谊药厂，
类型：发明
国别省市：31[]