【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、核酸区段诸如寡核苷酸(例如，rna，例如信使rna[mrna]和小干扰rna[sirna]、反义寡核苷酸[aso]和dna)具有广泛的潜力作为用于多种疾病和障碍的新的治疗性治疗剂。然而，在施用寡核苷酸治疗剂方面仍存在挑战。典型的制剂包括将寡核苷酸包封到脂质纳米颗粒(lnp)中。lnp制剂通常包括(a)携带叔胺或季胺以包封多阴离子mrna的可离子化的或阳离子脂质或聚合物材料；(b)类似于细胞膜中的脂质的两性离子脂质；(c)胆固醇以使lnp的脂质双层稳定；以及(d)聚乙二醇(peg)-脂质以给予纳米颗粒水合层，改善胶体稳定性并减少蛋白质吸收。(参见kowalski等人,molecular therapy[分子疗法],27(4),(2019),710-728)。
2、在2018年，fda批准了第一种rna干扰疗法，patisiran，用于治疗患有遗传性甲状腺素运载蛋白介导的淀粉样变性的人的多发性神经病，其使用掺入可离子化的脂质(dlin-mc3-dma，[mc3])的lnp静脉递送。然而，mc3可能不适用于所有的递送系统，这取决于靶器官、预期的递送途径和所需的治疗窗。从两种毒理学相关测试物种(大鼠和猴)中的研究报告了剂量限制性毒性，其与基于mc3的lnp制剂而不是与所递送的运载物有关。(参见sedic等人,vet.pathol.[兽医病理学]55(2),(2018),341-354)。最近，脂质纳米颗粒技术也已经成功地被应用于产生首次经批准的用于对抗sars-cov-2病毒的预防性接种的mrna产品(参见例
技术实现思路
1、在一些实施例中，披露了式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中
4、a是
5、a和b各自独立地是6、7或8；
6、c、d、f和g各自独立地是1或2；
7、e是0、1或2；
8、r1和r2各自独立地是
9、h是0、1、2或3；
10、r3和r4各自独立地是-(ch2)ich3；并且
11、i是3、4、5、6或7。
12、在一些实施例中，披露了式(iii)的化合物：
13、
14、或其药学上可接受的盐；其中
15、a是4元至6元单环氧杂环基(oxacyclyl)或6元至10元双环氧杂环基；
16、l是共价键或c1-c3亚烷基；
17、a和b各自独立地是5、6、7或8；并且
18、r1和r2各自独立地是c7-c11直链烷基或c9-c19支链烷基；前提是r1和r2不都是c7-c11直链烷基。
19、在一些实施例中，披露了式(iiia)的化合物：
20、
21、或其药学上可接受的盐；其中
22、a是4元至6元单环氧杂环基或6元至10元双环氧杂环基；
23、l是共价键或c1-c3亚烷基；
24、x1和x2各自独立地是
25、*指示与r1的附接点；
26、a和b各自独立地是4、5、6、7、8或9；前提是当a和b之一是4或5时，则另一个是6、7、8或9；
27、r1和r2各自独立地是c7-c11直链烷基、c7-c19支链烷基、或c7-c19亚烷基-亚环丙基-烷基；前提是r1和r2不都是c7-c11直链烷基或不都是c7-c19亚烷基-亚环丙基-烷基。
28、在一些实施例中，披露了一种脂质纳米颗粒，其包含式(i)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐。
29、在一些实施例中，披露了一种药物组合物，其包含多个脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含式(i)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐；以及核酸区段。
30、在一些实施例中，披露了一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的药物组合物。
31、在一些实施例中，披露了一种如本文所描述的药物组合物，其用于在疾病或障碍的治疗中使用。
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1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，e是0或1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，A选自
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，a是7。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，b是7。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，h是2。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3和R4各自是-(CH2)4CH3。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式(II)：
9.一种式(III)的化合物：
10.一种式(IIIa)的化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中，X1和X2都是
12.如权利要求10所述的化合物，其中，X1是并且X2是
13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中，
14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中，L是共价键、-CH2-、或-CH2CH2-。
15.如权利要求9或14所述的化合物，其中
16.如权利要求9或14所述的化合物，其中，R1是C7-C11直链烷基或C9-C19支链烷基；R2是C9-C19支链烷基；并且前提是R1和R2不相同。
17.如权利要求10或14所述的化合物，其中，R1是C7-C11直链烷基；并且R2是C7-C19支链烷基。
18.如权利要求10或14所述的化合物，其中，R1是C7-C19支链烷基或C7-C19亚烷基-亚环丙基-烷基；R2是C7-C19支链烷基；并且前提是R1和R2不相同。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，R1是C7-C15支链烷基或C7-C15亚烷基-亚环丙基-烷基；并且R2是C13-C19支链烷基。
20.如权利要求10或14所述的化合物，其中，a和b相同并且都是6、7、或8。
21.如权利要求10或14所述的化合物，其中，a和b不相同并且各自独立地是4至9，前提是(a)当a和b之一是4或5时，则另一个是6、7、8或9；并且(b)a和b之和是12至16。
22.如权利要求9、13或14中任一项所述的化合物，其中，
23.如权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中，
24.如权利要求23所述的化合物，其中，R3a是-(CH2)pCH3，其中p是0、1、2或3；并且R4a是-(CH2)qCH3，其中p是4、5、6、7、8或9。
25.如权利要求23所述的化合物，其中，R3b和R4b都是-(CH2)qCH3，其中q是5、6、7或8。
26.如权利要求9、13-16和22中任一项所述的化合物，其中，R1选自
27.如权利要求10-14、17-21和23中任一项所述的化合物，其中，R1选自
28.如权利要求9、13-16、22和26中任一项所述的化合物，其中，R2选自
29.如权利要求10-14、17-21、23和27中任一项所述的化合物，其中，R2选自
30.如权利要求9、13-16、22、26和28中任一项所述的化合物，其由式(IV)表示：
31.如权利要求10-14、17-21、23、27和29中任一项所述的化合物，其由式(IVa)表示：
32.如权利要求30所述的化合物，其中，R1和R2都是C10-C17支链烷基并且含有相同数目的碳原子。
33.如权利要求30所述的化合物，其中，R1是C7-C11直链烷基或C9-C13支链烷基；R2是C13-C19支链烷基；并且前提是R1和R2不都是C13支链烷基。
34.如权利要求30、32和33中任一项所述的化合物，其中，a和b都是5、6、7或8。
35.如权利要求9、13-16、22、26和28中任一项所述的化合物，其由式(V)表示：
36.如权利要求10-14、17-21、23、27和29中任一项所述的化合物，其由式(Va)表示：
37.如权利要求35所述的化合物，其中，R1和R2都是C10-C17支链烷基并且含有相同数目的碳原子。
38.如权利要求35所述的化合物，其中，R1是C7-C11直链烷基或C9-C13支链烷基；R2是C13-C19支链烷基；并且前提是R1和R2不都是C13支链烷基。
39.如权利要求35、37和38中任一项所述的化合物，其中，a和b都是5、6、7或8。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，e是0或1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，a选自
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，a是7。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，b是7。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，h是2。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，r3和r4各自是-(ch2)4ch3。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式(ii)：
9.一种式(iii)的化合物：
10.一种式(iiia)的化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中，x1和x2都是
12.如权利要求10所述的化合物，其中，x1是并且x2是
13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中，
14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中，l是共价键、-ch2-、或-ch2ch2-。
15.如权利要求9或14所述的化合物，其中，r1和r2都是c9-c19支链烷基并且含有相同数目的碳原子。
16.如权利要求9或14所述的化合物，其中，r1是c7-c11直链烷基或c9-c19支链烷基；r2是c9-c19支链烷基；并且前提是r1和r2不相同。
17.如权利要求10或14所述的化合物，其中，r1是c7-c11直链烷基；并且r2是c7-c19支链烷基。
18.如权利要求10或14所述的化合物，其中，r1是c7-c19支链烷基或c7-c19亚烷基-亚环丙基-烷基；r2是c7-c19支链烷基；并且前提是r1和r2不相同。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，r1是c7-c15支链烷基或c7-c15亚烷基-亚环丙基-烷基；并且r2是c13-c19支链烷基。
20.如权利要求10或14所述的化合物，其中，a和b相同并且都是6、7、或8。
21.如权利要求10或14所述的化合物，其中，a和b不相同并且各自独立地是4至9，前提是(a)当a和b之一是4或5时，则另一个是6、7、8或9；并且(b)a和b之和是12至16。
22.如权利要求9、13或14中任一项所述的化合物，其中，
23.如权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中，
24.如权利要求23所述的化合物，其中，r3a是-(ch2)pch3，其中p是0、1、2或3；并且r4a是-(ch2)qch3，其中p是4、5、6、7、8或9。
25.如权利要求23所述的化合物，其中，r3b和r4b都是-(ch2)qch3，其中q是5、6、7或8。
26.如权利要求9、13-16和22中任一项所述的化合物，其中，r1选自
27.如权利要求10-14、17-21和23中任一项所述的化合物，其中，r1选自
28.如权利要求9、13-16、22和26中任一项所述的化合物，其中，r2选自
29.如权利要求10-14、17-21、23和27中任一项所述的化合物，其中，r2选自
30.如权利要求9、13-16、22、26和28中任一项所述的化合物，其由式(iv)表示：
31.如权利要求10-14、17-21、23、27和29中任一项所述的化合物，其由式(iva)表示：
32.如权利要求30所述的化合物，其中，r1和r2都是c10-c17支链烷基并且含有相同数目的碳原子。
33.如权利要求30所述的化合物，其中，r1是c7-c11直链烷基或c9-c13支链烷基；r2是c13-c19支链烷基；并且前提是r1和r2不都是c13支链烷基。
34.如权利要求30、32和33中任一项所述的化合物，其中，a和b都是5、6、7或8。
35.如权利要求9、13-16、22、26和28中任一项所述的化合物，其由式(v)表示：
36.如权利要求10-14、17-21、23、27和29中任一项所述的化合物，其由式(va)表示：
37.如权利要求35所述的化合物，其中，r1和r2都是c10-c17支链烷基并且含有相同数目的碳原子。
38.如权利要求35所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·海默林，W·捷克蒂兹基，D·乌尔科斯基，A·R·波特，L·林德福斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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