【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容总体上涉及肿瘤学领域，并且更具体地涉及对癌症诸如结直肠癌的治疗。
技术介绍
1、结直肠癌(crc)是全球第三大最常诊断的癌症和第二大引起癌症死亡原因，仅在2018年估计就有超过180万例病例和881,000例死亡(1)。随着全球社会经济的变化，cdc的发生率预计增加，其中预计到2030年，每年将有220万例病例和110万例死亡(1，2)。这种显著的疾病负担突显了开发针对这种疾病的新的且有效治疗的必要性。
2、结肠癌和直肠癌两者中肿瘤浸润淋巴细胞(til)的丰度与总生存率的增加之间呈正相关，这表明t细胞可以识别这些肿瘤中生物学相关的肿瘤抗原(3,4)。这些抗原的潜在免疫原性使免疫检查点抑制(ici)成为癌症患者的有前景的治疗；然而，评价其在cdc中功效的早期临床试验产生了喜忧参半的结果。结直肠肿瘤的特征在于错配修复蛋白的缺陷导致重复dna序列(微卫星)的积累，称为微卫星不稳定性(msi)，在抗pd1治疗的ii期临床试验中表现出相对的成功(5)。相比之下，在针对不具有高突变负荷的微卫星稳定(mss)肿瘤的临床试验中，这种治疗具有非常低的功效，其占crc病例的大约80％(5，6)。
3、鉴于免疫应答在crc中的重要性以及ici单独取得的有限成功，近年来一种有前景的研究途径是基于新生抗原的疫苗或基于t细胞受体的疗法，其可以与ici一起使用或不与ici一起使用，并将理想地弥合msi和mss肿瘤之间的治疗功效差距。例如，肿瘤相关抗原(taa)，即与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的抗原，先前已在crc中被识别
4、由于对taa的应答不一，有效的基于新生抗原的疗法更有可能利用肿瘤特异性抗原(tsa)，其可以通过遗传、表观遗传和翻译后变异生成，包括但不限于单核苷酸变体、异常表达的转录物或新的剪接事件，并且仅由肿瘤表达(11)。crc中单核苷酸变体、剪接变体和indel突变的高患病率表明由肿瘤的主要组织相容性复合体(mhc)呈递独特抗原的可能性很高，是得有可能引起肿瘤特异性免疫应答(12)。最近在crc中识别出了tsa，并证实在i期和ii期疫苗试验中取得了一些成功。一项2015年使用源自msi高肿瘤的移码抗原的疫苗试验表明，所有患者都产生了显著且特异性的免疫应答(13)。然而，由于这项研究使用了来源于微卫星不稳定性移码的抗原，这些发现不适用于大多数crc患者。迄今为止，在crc中识别tsa的其他研究仅集中在来自基因组编码区的突变体tsa上(13，14)。一项mss crc类器官的调查显示，只有0.5％的非沉默突变体被识别为mtsa；这一比例显著低于由hla结合预测软件所预测的比例(15)。另外，先前的研究没有采用质谱(ms)技术来定量肿瘤细胞上那些tsa的表达，这是可能影响靶向给定tsa的治疗潜力的信息(13，14)。
5、鉴于此，迫切需要确定可再次引发针对crc的治疗性免疫应答的肿瘤特异性抗原。此类抗原可用作疫苗(±免疫检查点抑制剂)或作为基于t细胞受体的方法(细胞疗法、双特异性生物制剂)的靶标。
6、本说明书参考了许多文献，其内容通过引用以其全文并入本文。
技术实现思路
1、在各个方面和实施方式中，本公开提供了以下项目1至62项：
2、1.一种肿瘤抗原肽(tap)，包括以下氨基酸序列中的一种或由以下氨基酸序列中的一种组成：
3、
4、或编码所述tap的核酸。
5、2.根据项1所述的tap或核酸，其中，所述tap包括seq id no:6、1-5和6-17中限定的序列中的一种。
6、3.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*02:01分子结合并包括seq id no:6的序列。
7、4.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*03:01分子结合并包括seq id no:1、11或14的序列。
8、5.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*03:02分子结合并包括seq id no:3、5、7、16或23的序列。
9、6.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*11:01分子结合并包括seq id no:9或18的序列。
10、7.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*30:01分子结合并包括seq id no:19、20或23的序列。
11、8.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*32:01分子结合并包括seq id no:8的序列。
12、9.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*07:02分子结合并包括seq id no:2或21的序列。
13、10.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*13:02分子结合并包括seq id no:13的序列。
14、11.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*27:05分子结合并包括seq id no:4的序列。
15、12.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*52:01分子结合并包括seq id no:10、12或15的序列。
16、13.根据项1或2所述的tap或核酸，其与hla-c*06:02分子结合并包括seq id no:17的序列。
17、14.根据项1-13中任一项所述的tap或核酸，其中，所述tap由位于基因组的非蛋白编码区的序列编码。
18、15.根据项14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是非翻译转录区(utr)。
19、16.根据项14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是内含子。
20、17.根据项14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是基因间区。
21、18.根据项14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是长非编码rna。
22、19.根据项1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是mrna。
23、20.根据项1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是dna。
24、21.根据项1至20中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是病毒载体的组分。
25、22.一种组合，包括项1-21中任一项所限定的tap或核酸中的至少两种。
26、23.一种合成长肽(slp)，包括项1所限定的氨基酸序列的至少一种。
27、24.一种囊泡或颗粒，包括项1至23中任一项所述的tap、核酸、组合或slp。
28本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤抗原肽(TAP)，包括以下氨基酸序列中的一种或由以下氨基酸序列中的一种组成：
2.根据权利要求1所述的TAP或核酸，其中，所述TAP包括SEQ ID NO:6、1-5和6-17中限定的序列中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*02:01分子结合并包括SEQ ID NO:6的序列。
4.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*03:01分子结合并包括SEQ ID NO:1、11或14的序列。
5.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*03:02分子结合并包括SEQ ID NO:3、5、7、16或23的序列。
6.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*11:01分子结合并包括SEQ ID NO:9或18的序列。
7.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*30:01分子结合并包括SEQ ID NO:19、20或23的序列。
8.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-A*32:01分子结合
9.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-B*07:02分子结合并包括SEQ ID NO:2或21的序列。
10.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-B*13:02分子结合并包括SEQ IDNO:13的序列。
11.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-B*27:05分子结合并包括SEQ IDNO:4的序列。
12.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-B*52:01分子结合并包括SEQ IDNO:10、12或15的序列。
13.根据权利要求1或2所述的TAP或核酸，其与HLA-C*06:02分子结合并包括SEQ IDNO:17的序列。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的TAP或核酸，其中，所述TAP由位于基因组的非蛋白编码区的序列编码。
15.根据权利要求14所述的TAP或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是非翻译转录区(UTR)。
16.根据权利要求14所述的TAP或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是内含子。
17.根据权利要求14所述的TAP或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是基因间区。
18.根据权利要求14所述的TAP或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是长非编码RNA。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是mRNA。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是DNA。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是病毒载体的组分。
22.一种组合，包括权利要求1-21中任一项所限定的TAP或核酸中的至少两种。
23.一种合成长肽(SLP)，包括权利要求1所限定的氨基酸序列的至少一种。
24.一种囊泡或颗粒，包括权利要求1至23中任一项所述的TAP、核酸、组合或SLP。
25.根据权利要求24所述的囊泡或颗粒，其中，所述囊泡是脂质纳米颗粒(LNP)。
26.根据权利要求24或25所述的囊泡或颗粒，其包括阳离子脂质。
27.一种组合物，包括权利要求1至23中任一项所述的TAP、核酸、组合或SLP，或者权利要求24-26中任一项所述的囊泡或颗粒，以及药学上可接受的负载体。
28.一种疫苗，包括权利要求1至23中任一项所述的TAP、核酸、组合或SLP，权利要求24-26中任一项所述的囊泡或颗粒，或者权利要求27所述的组合物，以及佐剂。
29.一种分离的主要组织相容性复合体(MHC)I类分子，在其肽结合槽中包括权利要求1-18中任一项所述的TAP。
30.根据权利要求29所述的分离的MHC I类分子，所述分离的MHC I类分子为多聚体形式。
31.根据权利要求30所述的分离的MHC I类分子，其中,所述多聚体是四聚体。
32.一种分离的细胞，包括(i)权利要求1-18中任一项所述的TAP、(ii)权利要求19所述的组合；(iii)权利要求23所述的SLP；或(iv)包括编码权利要求1-18任一项所述的TAP、权利要求19所述的组合或权利要求23所述的SLP的核苷酸序列的载体。
33.一种分离的细胞，所述分离的细胞在其表面表达主要组织相容性复合体(MHC)I类分子，所述主要组织相容性复合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肿瘤抗原肽(tap)，包括以下氨基酸序列中的一种或由以下氨基酸序列中的一种组成：
2.根据权利要求1所述的tap或核酸，其中，所述tap包括seq id no:6、1-5和6-17中限定的序列中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*02:01分子结合并包括seq id no:6的序列。
4.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*03:01分子结合并包括seq id no:1、11或14的序列。
5.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*03:02分子结合并包括seq id no:3、5、7、16或23的序列。
6.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*11:01分子结合并包括seq id no:9或18的序列。
7.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*30:01分子结合并包括seq id no:19、20或23的序列。
8.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-a*32:01分子结合并包括seq id no:8的序列。
9.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*07:02分子结合并包括seq id no:2或21的序列。
10.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*13:02分子结合并包括seq idno:13的序列。
11.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*27:05分子结合并包括seq idno:4的序列。
12.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-b*52:01分子结合并包括seq idno:10、12或15的序列。
13.根据权利要求1或2所述的tap或核酸，其与hla-c*06:02分子结合并包括seq idno:17的序列。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的tap或核酸，其中，所述tap由位于基因组的非蛋白编码区的序列编码。
15.根据权利要求14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是非翻译转录区(utr)。
16.根据权利要求14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是内含子。
17.根据权利要求14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是基因间区。
18.根据权利要求14所述的tap或核酸，其中，所述基因组的非蛋白编码区是长非编码rna。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是mrna。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是dna。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的核酸，其中，所述核酸是病毒载体的组分。
22.一种组合，包括权利要求1-21中任一项所限定的tap或核酸中的至少两种。
23.一种合成长肽(slp)，包括权利要求1所限定的氨基酸序列的至少一种。
24.一种囊泡或颗粒，包括权利要求1至23中任一项所述的tap、核酸、组合或slp。
25.根据权利要求24所述的囊泡或颗粒，其中，所述囊泡是脂质纳米颗粒(lnp)。
26.根据权利要求24或25所述的囊泡或颗粒，其包括阳离子脂质。
27.一种组合物，包括权利要求1至23中任一项所述的tap、核酸、组合或slp，或者权利要求24-26中任一项所述的囊泡或颗粒，以及药学上可接受的负载体。
28.一种疫苗，包括权利要求1至23中任一项所述的tap、核酸、组合或slp，权利要求24-26中任一项所述的囊泡或颗粒，或者权利要求27所述的组合物，以及佐剂。
29.一种分离的主要组织相容性复合体(mhc)i类分子，在其肽结合槽中包括权利要求1-18中任一项所述的tap。
30.根据权利要求29所述的分离的mhc i类分子，所述分离的mhc i类分子为多聚体形式。
31.根据权利要求30所述的分离的mhc i类分子，其中,所述多聚体是四聚体。
32.一种分离的细胞，包括(i)权利要求1-18中任一项所述的tap、(ii)权利要求19所述的组合；(iii)权利要求23所述的slp；或(iv)包括编码权利要求1-18任一项所述的tap、权利要求19所述的组合或权利要求23所述的slp的核苷酸序列的载体。
33.一种分离的细胞，所述分离的细胞在其表面表达主要组织相容性复合体(mhc)i类分子，所述主要组织相容性复合体i类分子在其肽结合槽中包括权利要求1-18中任一项所述的tap或权利要求19所述的组合。
...【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德·佩罗，皮埃尔·蒂伯尔，詹娜·克勒，马里皮埃尔·哈迪，
申请(专利权)人：蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：
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