【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、人癌胚抗原(cea)家族由串联排列在染色体19q13.2上的29个基因组成。基于核苷酸同源性，这些基因分为两个主要的亚家族，即ceacam和妊娠特异性糖蛋白亚组。ceacam编码的蛋白质包括cea(ceacam5)、cea相关的细胞粘附分子(ceacam1、ceacam3、ceacam4、ceacam6、ceacam7和ceacam8。ceacam家族属于ig超家族。从结构上看，人ceacam中的每一个均含有一个n末端结构域，所述结构域包括108-110个氨基酸并且与ig可变结构域同源，然后是不同数量(零至六)的ig c2型恒定样结构域。ceacam蛋白可彼此有同嗜性和异嗜性相互作用。ceacam1是此家族中的独特蛋白质，因为它在其胞质结构域中含有itim(基于免疫受体酪氨酸的抑制基序)，像pd-1。这种抑制作用是由具有itim的酪氨酸残基的磷酸化触发的，这一作用导致含有src同源2结构域的酪氨酸磷酸酶1和酪氨酸磷酸酶2的募集。ceacam1蛋白在多种免疫细胞上表达，包括单核细胞、粒细胞、活化t细胞、b细胞和nk细胞。ceacam1以若干种同工型出现，两个主要的同工型是ceacam1-l和ceacam1-s，其分别具有长(l)或短(s)胞质结构域。ceacam1-s表达在人白细胞中完全缺乏。ceacam1-l在对cd16阴性但对cd56阳性的活化的人nk细胞的亚群上表达。肿瘤细胞上的cea与nk细胞上的ceacam1之间的异嗜性相互作用抑制nk细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。
2、neo-201是针对hol
3、本专利技术人和其他人的先前工作已表明neo-201结合ceacam家族成员的肿瘤相关变体，特别是ceacam5和ceacam6的癌症相关变体(zeligs等人,cancer res.2017年7月1日(77)(13增刊)3025)。neo-201是一种igg1 mab，已被证明对某些癌症具有反应性，但对大多数正常组织没有反应性。功能分析表明，neo-201能够参与诸如adcc和cdc的先天免疫效应机制以在体外杀伤肿瘤细胞(fantini等人,front immunol.2018,8,1899；fantini等人,cancer biother radiopharm.2019,34,147-159；zeligs等人,front oncol.2020,10,805)。另外，neo-201可阻断肿瘤细胞上的ceacam5与nk细胞上的ceacam1之间的相互作用，以逆转ceacam1依赖性的nk细胞毒性抑制作用(fantini等人,cancer biotherradiopharm.2020,35,190-198)。先前的研究表明，neo-201还能够减弱小鼠中人胰腺肿瘤异种移植物的生长，并延长卵巢癌荷瘤小鼠的生存期(fantini等人,front immunol.2018,8,1899)。neo-201在非人灵长类动物中表现出安全性/耐受性，并且中性粒细胞的短暂减少是观察到的唯一不良影响(zeligs等人,front oncol.2020,10,805)。此外，我们证明了neo-201与肿瘤相关的ceacam-5和ceacam-6变体特异性结合，但不与健康组织上表达的变体特异性结合(zeligs等人,front oncol.2020,10,805)。在这方面，我们还证明了neo-201可阻断肿瘤细胞上表达的ceacam-5与nk细胞上表达的ceacam-1之间的相互作用，以逆转ceacam-1依赖性的nk细胞毒性抑制作用(fantini等人,cancer biotherradiopharm.2020,35,190-198)。另外，我们证明了neo-201可与健康供体和癌症患者中高度分化且最具抑制性的treg细胞结合，并且可通过cdc在体外消除它们。nih临床中心已经完成了一项开放标签、首次人体、1期剂量递增研究，用于确定单克隆抗体neo-201在患有在标准治疗后进展的实体瘤的成人中的安全性和最大耐受剂量。
4、申请人之前的美国专利号5,688,657、7,314,622、7,491,801、7,763,720、7,829,678、8,470,326、8,524,456、8,535,667、8,802,090、9,034,588、9,068,014、9,371,375、9,592,290、9,718,866和re39,760(所述专利中的每一项特此通过引用整体并入)公开了各种抗癌抗体、癌症抗原和相关技术。特别地，申请人的某些之前的专利公开了neo-201在结肠癌和胰腺癌的诊断和治疗中的用途。然而，据申请人所知，先前尚未描述过neo-201在治疗血液恶性肿瘤中的用途。
技术实现思路
1、申请人在本文首次表明，neo-201与某些血液细胞结合并且可杀伤血液恶性肿瘤中存在的细胞。这些结果是出乎意料的，因为先前并不知道这些细胞会表达neo-201抗原(ceacam5和ceacam6的癌症相关糖基化变体)，更不用说表达的量足够高而允许neo-201杀伤血液细胞。从本文的结果可得出结论，neo-201可针对血液恶性肿瘤中存在的细胞发生反应，并且neo-201结合的抗原可用作检测和/或治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的方法中的诊断标志物和治疗靶标。
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1.一种治疗或预防有需要的患者的血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用有效量的结合糖基化CEACAM5和CEACAM6，但不结合未糖基化CEACAM5或未糖基化CEACAM6的抗体或抗体片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或抗体片段识别与CEACAM5的氨基酸310至318的区域(RTTVTTITV)中的苏氨酸结合并且与CEACAM6的氨基酸312至320的区域(TVTMITVSG)中的苏氨酸和丝氨酸结合的O-糖基化表位。
3.一种治疗或预防有需要的患者的血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用有效量的NEO-201或其抗原结合片段。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达选自具有图11和图19中阵列所示的结构的01、02、06、023、026和039O-聚糖中的一种或多种的O-聚糖。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达具有图11中阵列所示的结构和图19中的结构的06、01或02O-聚糖的癌症细胞。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达具有图5所示的结构的Tn抗原或核心1、2、3或4O-聚糖的癌症细胞。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或T细胞淋巴瘤(TCL)。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓系白血病(AML)，任选地急性早幼粒细胞白血病(APL)。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤表达CEACAM5和/或CEACAM6。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其在所述施用所述抗体之前或之时还包括：
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO-201抗体：
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体作为免疫细胞、任选地T或NK细胞施用，所述免疫细胞表达包含所述抗体的CAR。
17.一种在体内杀伤血液恶性肿瘤细胞的方法，其包括向患者施用有效量的NEO-201抗体。
18.一种在体内杀伤血液恶性肿瘤细胞的方法，其包括向患者施用有效量的NEO-201抗体和至少一种其他活性剂，其中NEO-201和所述至少一种其他活性剂在杀伤血液恶性肿瘤细胞中引起加性或协同效应。
19.一种治疗或预防血液恶性肿瘤、减少血液恶性肿瘤的负担、或减缓血液恶性肿瘤的生长或增殖速率的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的NEO-201抗体。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或T细胞淋巴瘤(TCL)。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是AML，并且包括M0(未分化急性成髓细胞白血病)、M1(成熟度最低的急性成髓细胞白血病)、M2(成熟的急性成髓细胞白血病)、M3(急性早幼粒细胞白血病(APL))、M4(急性粒单核细胞白血病)、M4 eos(伴嗜酸性粒细胞增多的急性粒单核细胞白血病)、M5(急性单核细胞白血病)、M6(急性红细胞白血病)和M7(急性巨核细胞白血病)、具有某些遗传异常(基因或染色体变化)的AML、具有8号与21号染色体之间易位的AML、具有16号染色体易位或倒位...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防有需要的患者的血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用有效量的结合糖基化ceacam5和ceacam6，但不结合未糖基化ceacam5或未糖基化ceacam6的抗体或抗体片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或抗体片段识别与ceacam5的氨基酸310至318的区域(rttvttitv)中的苏氨酸结合并且与ceacam6的氨基酸312至320的区域(tvtmitvsg)中的苏氨酸和丝氨酸结合的o-糖基化表位。
3.一种治疗或预防有需要的患者的血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用有效量的neo-201或其抗原结合片段。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达选自具有图11和图19中阵列所示的结构的01、02、06、023、026和039o-聚糖中的一种或多种的o-聚糖。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达具有图11中阵列所示的结构和图19中的结构的06、01或02o-聚糖的癌症细胞。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达如图11和图19中阵列所示的06o-聚糖的癌症细胞。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于表达具有图5所示的结构的tn抗原或核心1、2、3或4o-聚糖的癌症细胞。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓系白血病(aml)、伯基特淋巴瘤(bl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓系白血病(cml)、毛细胞白血病(hcl)、霍奇金淋巴瘤(hl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)或t细胞淋巴瘤(tcl)。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓系白血病(aml)，任选地急性早幼粒细胞白血病(apl)。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤表达ceacam5和/或ceacam6。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其在所述施用所述抗体之前或之时还包括：
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述neo-201抗体：
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体作为免疫细胞、任选地t或nk细胞施用，所述免疫细胞表达包含所述抗体的car。
17.一种在体内杀伤血液恶性肿瘤细胞的方法，其包括向患者施用有效量的neo-201抗体。
18.一种在体内杀伤血液恶性肿瘤细胞的方法，其包括向患者施用有效量的neo-201抗体和至少一种其他活性剂，其中neo-201和所述至少一种其他活性剂在杀伤血液恶性肿瘤细胞中引起加性或协同效应。
19.一种治疗或预防血液恶性肿瘤、减少血液恶性肿瘤的负担、或减缓血液恶性肿瘤的生长或增殖速率的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的neo-201抗体。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓系白血病(aml)、伯基特淋巴瘤(bl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓系白血病(cml)、毛细胞白血病(hcl)、霍奇金淋巴瘤(hl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)或t细胞淋巴瘤(tcl)。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是aml，并且包括m0(未分化急性成髓细胞白血病)、m1(成熟度最低的急性成髓细胞白血病)、m2(成熟的急性成髓细胞白血病)、m3(急性早幼粒细胞白血病(apl))、m4(急性粒单核细胞白血病)、m4 eos(伴嗜酸性粒细胞增多的急性粒单核细胞白血病)、m5(急性单核细胞白血病)、m6(急性红细胞白血病)和m7(急性巨核细胞白血病)、具有某些遗传异常(基因或染色体变化)的aml、具有8号与21号染色体之间易位的aml、具有16号染色体易位或倒位的aml、具有pml-rara融合基因的apl、具有9号与11号染色体之间易位的aml、具有6号与9号染色体之间易位的aml、具有3号染色体易位或倒位的aml、具有1号与22号染色体之间易位的aml(巨核细胞)、具有bcr-abl1(bcr-abl)融合基因的aml、具有突变的npm1基因的aml、具有cebpa基因双等位基因突变(即所述基因的两个拷贝均发生突变)的aml、具...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·Y·特桑，M·范蒂尼，P·M·阿兰，
申请(专利权)人：精密生物制品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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