【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及丁基苯酞及其衍生物在制备预防、缓解或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的药物中的应用，以及丁基苯酞及其衍生物预防、缓解或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的方法。
技术介绍
1、周围神经病变，是由感觉丧失、肌肉无力与萎缩、腱反射的减退以及血管运动症状，单独地或以任何组合方式形成的综合征。临床上有很多周围神经病变，包括代谢性神经病变，如糖尿病性神经病变；创伤性神经病变，如腕管综合症；免疫性神经病变等。化疗诱发的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,cipn)是肿瘤病人化疗期间出现的一种常见的药物剂量-限制性不良反应。cipn可能是最常见的毒性神经病变类型，影响58％至78％接受具有神经毒性的化疗剂的患者(seretny m,currie gl,sena es,et al.(2014).incidence,prevalence,and predictors of chemotherapy-inducedperipheral neuropathy:asystemic review and meta-analysis.pain 155:2461-2470)，并且具有严重的临床后果。在大多数情况下，剂量限制性毒性限制了化学治疗剂在恶性肿瘤治疗中的使用。毒性神经病变的存在通常会导致剂量减少，有时会导致潜在的挽救生命的治疗方法的中止(gadgil s,ergun m,van den heuval sa,et al.(2019)
2、cipn主要由铂类(如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西他赛)、长春花碱类(如长春新碱、长春碱)、蛋白酶抑制剂(如硼替佐米)、免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)、埃博霉素类(如伊沙匹隆)等化疗药物引发。与cipn相关的最常见症状是手和脚的感觉异常，例如：疼痛(灼烧痛、急剧的剧烈疼痛、感觉迟钝、痛觉异常和痛觉过敏)，刺痛(感觉异常)和麻木感(ewertz m,qvortrup c,eckhoff l.(2015)chemotherapy-inducedperipheral neuropathy in patients treated with taxanes and platinumderivatives.actaoncologica 54:587-591)；其他常见的临床表现包括深部肌腱反射减弱或缺失，体温或振动感丧失，直立性低血压和感觉性共济失调(尤其是铂类药物)；运动症状(如远端或近端无力、肌肉痉挛和步态功能障碍)以及自主神经症状(如便秘或腹泻、异常出汗、头昏眼花和或伴随体位变化的头晕)的发生频率较低。
3、cipn的临床过程因不同的化疗药物而异。对于大多数化疗药物，在达到累积阈值剂量后开始出现神经病变的症状，并随着额外剂量的使用而继续发展。具体的药物，调整给药方案、给药频率甚至输注速度都可能会影响给定人群中神经病变的发生频率，但是除了停止化疗外，对方案的任何调整都不会完全实现在治疗人群中预防cipn。针对某些化学治疗剂，
4、即使停用，cipn症状仍会持续一段时间，这种现象被称为“滑行现象”。即使症状相对稳定，这种现象也可能持续数月、数年或无限期。
5、紫杉烷化学家族的两个成员紫杉醇和多烯紫杉醇(即多西他赛)通常用于治疗多种癌症。紫杉烷通过分解有丝分裂活动所必需的微管来抑制癌症的生长，并通过相同的机制破坏基于微管的轴突运输，抑制感觉神经元的营养支持。紫杉烷类通常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌和前列腺癌。接受紫杉醇累积剂量为715 -1500毫克/平方米或多烯紫杉醇累积剂量为371-600毫克/平方米的患者中，有20-35％的患者发生中度或重度(2-4级)小直径和大型纤维感觉神经元的感觉神经病变。感觉症状(麻木、刺痛和疼痛)通常始于远端，首先是腿，然后是手，这与针对轴突运输的作用机制相一致。在这些患者中，有40％的症状可能持续3年或更长时间(park sb,goldstein d,krishnan av,et al.(2013)chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:a critical analysis.cacancer j clin 63:419-437)，而50％的症状会在9个月内恢复。紫杉烷类诱发神经病变的患者中感觉神经病更为普遍和严重，但有些患者的精细运动控制能力也有所下降。
6、顺铂、卡铂和奥沙利铂是铂类药物，用于治疗睾丸、卵巢、宫颈、头颈、结肠和直肠的癌症。它们的作用机制是交叉连接dna，限制癌细胞参与dna合成的能力。当累积剂量为600毫克/平方米或以上时，常导致大直径本体感觉神经元损伤后的严重感觉共济失调。50％的接受累积剂量1170毫克/平方米的患者出现与感觉背根神经节变性相关的3级感觉神经病。最显著的表现是刺痛、麻木、本体感觉丧失和深部肌腱反射减弱或缺失，所有这些都表明多数情况下感觉纤维的大量缺失(park sb,goldstein d,krishnan av,et al.(2013)chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:a critical analysis.cacancer j clin 63:419-437)，感觉神经传导速度和幅度也降低。除了这种慢性形式的神经病变，奥沙利铂还与一种急性类型的神经病变有关，这种神经病变在输液后立即发生，除了四肢外，还会影响面部。铂类药物的“滑行现象”普遍存在。
7、长春新碱和长春碱是临床上最重要的长春碱类药物，用于治疗白血病、霍奇金病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤、肺癌和子宫癌。它们的作用机制以微管聚集为靶点，使细胞丧失分裂能力，导致细胞死亡。35-45％的接受长春新碱治疗的患者除了感觉缺陷外，还出现异常精细运动功能和异常行走。30％的患者在停止化疗后会出现“滑行现象”(park sb,goldstein d,krishnan av,et al.(2013)chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:a critical analysis.ca cancer jclin 63:419-437.)。
8、硼替佐米是一种相对较新的化疗药物，对治疗多发性骨髓瘤和其他一些血液系统恶性肿瘤患者非常有效。硼替佐米给药会导致50％的患者出现严重疼痛性感本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐在制备预防、缓解或治疗药物诱发的周围神经病变的药物中的应用，
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物诱发的周围神经病变为化疗药物诱发的周围神经病变。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述预防、缓解或治疗药物诱发的周围神经病变包括预防、缓解或治疗化疗药物引起的感觉异常和运动障碍，例如所述药物诱发的周围神经病变包括对疼痛、热的感觉异常，或运动协调能力受损。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐。
5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物制成临床接受的制剂，例如，所述制剂为口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂，优选地，所述制剂为口服制剂和注射制剂，优选地，所述药物为单剂量剂型或分剂量剂型。
6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂；所述口服制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物
7.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂；所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐0.001mg/ml-100mg/ml，或0.005mg/ml-50mg/ml，或0.01mg/ml-10mg/ml，或0.1mg/ml-5mg/ml，或0.1mg/ml-3mg/ml，或0.1mg/ml-1mg/ml，或0.12mg/ml-0.80mg/ml，或0.15mg/ml-0.50mg/ml，更优选为0.20mg/ml-0.40mg/ml，或0.20mg/ml-0.30mg/ml，或0.25mg/ml，以丁基苯酞计。
8.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述化疗药物包括下列药物中的一种或几种：(1)作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物；或(2)干扰DNA合成的化疗药物；或(3)免疫调节剂类药物，例如，所述作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物包括紫杉烷类药物、长春花新碱类药物、埃博霉素类药物、或蛋白酶抑制剂类药物；所述干扰DNA合成的化疗药物包括铂类药物，例如，所述作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、伊沙匹隆、硼替佐米；所述干扰DNA合成的化疗药物包括顺铂、卡铂或奥沙利铂；所述免疫调节剂类药物包括沙利度胺、来那度胺。
9.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合用于制备所述药物，例如，所述其它周围神经病变治疗药物为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
10.7-羟基丁苯酞、卤代丁基苯酞如5-溴丁苯酞、卤代2-(α羟基戊基)苯甲酸盐、5-溴-2-(α羟基戊基)苯甲酸钠盐或其光学异构体在制备预防、缓解或治疗药物诱发的周围神经病变的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐在制备预防、缓解或治疗药物诱发的周围神经病变的药物中的应用，
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物诱发的周围神经病变为化疗药物诱发的周围神经病变。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述预防、缓解或治疗药物诱发的周围神经病变包括预防、缓解或治疗化疗药物引起的感觉异常和运动障碍，例如所述药物诱发的周围神经病变包括对疼痛、热的感觉异常，或运动协调能力受损。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐。
5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物制成临床接受的制剂，例如，所述制剂为口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂，优选地，所述制剂为口服制剂和注射制剂，优选地，所述药物为单剂量剂型或分剂量剂型。
6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂；所述口服制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐1mg-1000mg，或1mg-500mg，或1mg-300mg，或1mg-200mg或5-180mg，或10-150mg，或30-120mg，或50-120mg，或80-120mg，或90-110mg，或100mg，以丁基苯酞计。
7.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂；所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐0.001mg/ml-100mg/ml，或...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘喜宝，李艳玲，刘洁茹，阿普菲尔斯图亚特，马玉秀，吴晓娟，王玉青，杨汉煜，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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