一种替尼泊甙药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替尼泊甙药物组合物以及该组合物的制备方法。本发明专利技术的替尼泊甙药物组合物包括：活性成分替尼泊甙，环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和非必需的赋形剂，且替尼泊甙被环糊精和／或环糊精衍生物包合上。本发明专利技术的药物组合物，提高了替尼泊甙的水溶性和稳定性，降低了替尼泊甙的毒副作用，该药物组合物可作为一种起始原料或一种成分用于制备替尼泊甙的注射剂或口服制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分替尼泊甙的 药物组合物，以及该组合物的制备方法。
技术介绍
肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万以 上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤，估计 发病率在180-200万之间，总的发病率在不断上升。在我国多个大城市中， 恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在 35-59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多威胁人民生命健康 的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技术不断提高，但 是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家，癌症居死亡原因 首位或第二位。目前肿瘤的治疗有手术、放疗、化疗，很大程度上以化疗为主。手 术与放疗的顺应性差，而化疗又会给患者带来极大的毒副作用，在抑制 和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细 胞、生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性而失去治疗作 用。随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，人们对生命、生活质 量的要求也在不断提高，高效低毒抗肿瘤药物的出现也是众望所归。替尼泊甙(teniposide， VM-26)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物， 属于植物来源的抗肿瘤药物。它是周期特异性细胞毒药物，抑制DNA拓 朴异构酶II,导致双链或单链破坏使细胞有丝分裂停于S晚期或G2前期，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。替尼泊戒疗效显著，其生物活性是同类型药物依托泊甙的5-10倍，且临床资料表明替尼泊甙副作用少， 毒性较小，对肝、肾功能无影响。由于在临床具有广泛的抗肿瘤活性， 替尼泊戒现广泛地应用于神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、多发性 骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、进展期胃癌等疾病的 治疗，更因其中性亲脂特性，能透过血脑屏障，目前已成为治疗脑瘤的 首选化疗药物。然而，替尼泊戒在水中溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定 困难。目前上市的替尼泊戒注射液，是50mg替尼泊戒溶解于5ml有机溶剂 (如二曱基曱酰胺、苯曱醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇)，该注射 液中含有大量聚氧乙烯蓖麻油，使用后可引起严重的过敏反应。因此替 尼泊甙注射液说明书中明确标注使用本品期间或用药后可发生过敏样的 反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及 低血压，它们可能是由于溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油组分或替尼泊甙本身 引起的。为此，医生在医嘱前必须了解病人的过敏史，如是否对替尼泊 戒或聚氧乙烯蓖麻油过敏；在临床使用时，医务人员需密切观察病人的 情况，必要时使用抗组胺药物以减轻过敏反应，结果是临床上使用十分 不便，而且给病人带来极大痛苦。为减少因聚氧乙烯蓖麻油及替尼泊甙自身带来的不良反应，提高替 尼泊戒的抗肿瘤疗效，国内外药学工作者致力于替尼泊戒新的给药系统 的研究。中国专利文献(申请号200610107688.8)将替尼泊甙制成稳定 的注射用微乳制剂，该制剂保证替尼泊戒达到药效浓度的同时，基本消 除了聚氧乙烯蓖麻油带来大的过敏反应；中国专利文献(申请号 200710099846.5)公开了采用吐温、二曱基乙酰胺、聚乙二醇、无机盐制 备的替尼泊戒的注射剂，显著提高了替尼泊戒在水中的溶解度，避免或降低了临床使用中的过敏反应。尽管对替尼泊甙的制剂的研究取得了明 显的进展。但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶段，大都不符合 用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、上市的报道。因 此，迫切需要一种有效的方法，以增加替尼泊甙的水溶性，避免或降低 溶々某聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应和替尼泊甙自身的毒副作用。环糊精及其衍生物在药物制剂中得到了广泛的应用，可通过对难溶 性药物进行包合而增溶，从而提高药物的生物利用度。本专利技术制备了替 尼泊戒环糊精或其衍生物组合物。从目前的检索资料来看，尚无公开发 表的关于替尼泊甙环糊精或其衍生物组合物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种水溶性好、质量稳定且毒副作用小的 替尼泊戒药物组合物。本专利技术釆用环糊精、环糊精衍生物包合技术增加 了替尼泊甙的水溶性，阻止药物析出晶体，既能消除现有制剂因聚氧乙 烯蓖麻油引起的过敏反应，又能减少替尼泊甙自身的毒性反应，还能提 高替尼泊甙的生物利用度和疗效。本专利技术的另一目的是提供上述替尼泊甙药物组合物的制备方法。该制 备方法简单，均釆用常规的工艺设备，可工业化规模、高效率生产，产 品质量稳定，可直接或二次加工制备注射剂或口服制剂。本专利技术的再一目的是提供一种替尼泊甙注射剂或口服制剂，其是由 上述的替尼泊戒药物组合物制备而成的。本专利技术提供的替尼泊甙药物组合物，其包括 活性成分替尼泊甙，环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和 非必需的赋形剂，6且替尼泊甙被环糊精和/或环糊精衍生物包合上。在本专利技术的替尼泊甙药物组合物中，按重量份计，主要组分含量如下: 替尼泊甙l份环糊精、环糊精衍生物或其混合物1~200份；并进一步优选替尼泊甙 1份环糊精、环糊精衍生物或其混合物 10-10(H分； 且最优选替尼伯甙 1份环糊精、环糊精衍生物或其混合物50- 100份。上述环糊精或环糊精衍生物选自oc-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、羟 丙基-P-环糊精、二羟丙基-(3-环糊精、羟乙基-P-环糊精、曱基-p-环糊精、 磺酸基-P-环糊精、葡萄糖基-P-环糊精和乙酰卞环糊精之中，其中优选羟 丙基-P-环糊精。依据组合物存在的状态，可分为溶液型药物组合物和固体型药物组 合物。其制备过程如下将环糊精、环糊精衍生物或其混合物溶于l-50倍量纯水或乙醇中，再 将替尼泊戒粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊戒加入其中，超声或搅拌至 溶液澄清透明，即得溶液型替尼泊戒药物组合物；直接或加入赋形剂后 干燥，即得固体型替尼泊戒药物组合物。或者，将环糊精、环糊精衍生物或其混合物与赋形剂溶于l-50倍量纯 水或乙醇中，再将替尼泊甙粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊甙加入其中， 超声或搅拌至溶液澄清透明，经烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥 的工艺制成固体型药物组合物。所述的有机溶剂为丙酮、二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺、苯曱醇、曱醇、乙醇或其混合溶剂，其用量根据需要而定， 一般地，只要能使替尼泊戒药物全部溶解即可；所述赋形剂选自氯化钠、海藻糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、右旋糖苷及其混合物中；所述干燥方法可以为烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。上述溶液型替尼泊戒药物组合物可直接用于制备水针、粉针、输液、 口服液等；固体型替尼泊戒药物组合物可用于制成片剂、胶嚢、散剂、 颗粒剂等固体制剂。本专利技术解决了替尼泊甙的溶解度低、稳定性差等问题，所得药物组 合物可用于制备多种制剂，可大大提高替尼泊甙的生物利用度和疗效。具体实施例方式实施例l:称取替尼泊武50mg，溶于5ml丙酮中；称取2g p-环糊精，溶于50ml 注射用水中，将替尼泊戒丙酮溶液逐滴加入P-环糊精溶液中，室温于 1000rpm下磁力搅拌6小时，得澄清透明溶液，减压除去丙酮，经冷冻干 燥得白色疏松粉末状的替尼泊甙P-环糊精药物组合物。取此法得到的替尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替尼泊甙药物组合物，其特征在于，该组合物包括：　活性成分替尼泊甙，　环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和　非必需的赋形剂，　且替尼泊甙被环糊精和／或环糊精衍生物包合上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，陈伶俐，顾王文，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]