【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含难溶性药物的微粒的制备方法。
技术介绍
1、为了制备含有难溶性药物的微粒或缓释制剂，通常将难溶性药物与生物降解聚合物一起溶解于有机溶剂中，并将其分散在水相中以制备乳液。例如，含有难溶性药物的缓释制剂是可通过制备水包油(oil in water，o/w)乳液来形成含有难溶性药物的微粒(microsphere)后，经过从乳液中去除有机溶剂的工序来制备。然而，在通过制备乳液来形成微粒的过程中，难溶性药物及生物降解聚合物均在油相溶液中很好的溶解，通过防止难溶性药物泄漏到水相溶液中而造成损失来提高生物降解聚合物中的难溶性药物的包封率，而在微粒形成后去除有机溶剂的过程中，重要的是防止难溶性药物转移至水相中而造成损失。这可能根据选择何种有机溶剂而不同，因此在含有难溶性药物的微粒的制备方法中，溶剂的选择是一个重要问题。
2、在形成微粒或制备缓释制剂的乳液的制备过程中，溶解生物降解聚合物与将药物成分溶解于溶剂中一样重要，而这是因为药物必须包封在生物降解聚合物中才能实现药物的缓释性。例如，通常作为溶解生物降解聚合物的有机溶剂可使用二氯甲烷。但是部分难溶性药物对二氯甲烷的溶解度相对低，因此需要用大量的溶剂来将难溶性药物溶于二氯甲烷溶剂中。然而，随着溶剂使用量的增加，残留有机溶剂的残留可能性增加，在制备微粒的过程中，难溶性药物从油相溶液泄漏到水相溶液中的可能性增加。由此，存在微粒中的药物成分损失，药物在生物降解聚合物中的包封率降低的问题。
3、另外，作为制备这些微粒的方法，例如，可包括使用多孔膜的方法、使用
4、在所述制备微粒的方法中，包含难溶性药物及生物降解聚合物的油相溶液的粘度在制备工艺中起着重要作用，并且选择有机溶剂种类及含量来调节油相溶液的粘度是一个重要问题。然而，当增加有机溶剂含量以调节粘度时，如上所述，存在难溶性药物损失的可能性增加，残留有机溶剂残留的可能性增加的问题。
5、同时，在从微粒中去除溶剂的过程中，去除方法可根据溶剂的性质而有所不同，因此使用何种溶剂来制备油相溶液可影响难溶性药物在生物降解聚合物中的包封率、残留有机溶剂的含量及制备方法的经济效应等。从微粒中去除溶剂的方法包括溶剂蒸发法及溶剂提取法。
6、所述溶剂蒸发法是通过将温度升高至沸点相对低的挥发性溶剂的沸点来蒸发溶剂而去除溶剂的方法。与溶剂提取法相比，这具有工艺简单及时间短的优点，而根据与微粒的有效成分对应的药物的特征，可发生药物可由升温而与溶剂一起流失，并且药物在生物降解聚合物中的包封率降低等问题。
7、所述溶剂提取法是将沸点相对高的非挥发性溶剂通过浓度差从微粒扩散至外部溶剂中并进行去除的方法。为了防止药物与溶剂一起提取，在低温下进行溶剂提取，并且为了有效地提取溶剂(苯甲醇等)，在微粒的外部水相溶液中加入辅助溶剂(乙酸乙酯或乙醇等)。
8、作为用于提高难溶性药物的溶解度的尝试，研究了将苯甲醇用作增溶剂来改善溶解度的方法，在这种情况下，使用溶剂提取法。即，苯甲醇的沸点高达205.4℃，因此为了有效地去除苯甲醇，需要使用溶剂提取法而非溶剂蒸发法来去除苯甲醇。例如，将难溶性药物及生物降解聚合物与二氯甲烷及苯甲醇一起溶解以准备油相溶液，并在将油相溶液分散在水相中以形成微粒后，使用作为提取溶剂的乙酸乙酯或乙醇来去除苯甲醇。
9、然而，上述溶剂提取法是基于浓度梯度进行提取，因此溶剂的去除时间与提取时间成正比。
10、因此，完全去除残留有机溶剂需要大量的工作时间。当溶剂(如苯甲醇)未完全去除而残留时，该溶剂可作用为药物成分的增溶剂，脱离需要缓慢释放的生物降解聚合物的释放机制，发生药物从微粒中一次性释放的现象(突释效应(burst effect))，并且可能难以控制释放。
11、如上所述，溶剂提取法的缺点在于，与溶剂蒸发法相比，工艺复杂且制备时间长。
12、因此，在含有难溶性药物的微粒的制备方法中，需要开发一种制备方法，所述制备方法可以很好地溶解难溶性药物，并提高药物在生物降解聚合物中的包封率，并且制备方法简单而提高制备便利性，可获得均匀的微粒，经济且高效。
13、现有技术文献
14、专利文献
15、专利文献1kr10-2005-0093236a1
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、本专利技术的目的在于，提供一种包含难溶性药物的微粒的制备方法。
3、本专利技术的另一目的在于，提供一种制备方法，可在溶解难溶性药物时，通过使用两种以上的有机溶剂来制备具有均匀且优异的品质，难溶性药物的包封率高，并且易于制备残留有机溶剂用量。
4、本专利技术的又一目的在于，提供一种方法，可使用少量的有机溶剂，将难溶性药物及生物降解聚合物溶解于有机溶剂中，并降低油相溶液的粘度或密度，当通过微流体法制备微粒时，可保持微通道中的层流，制备的微粒具有均质且优异的品质，并制备难溶性药物的包封率高的微粒。
5、用于解决问题的手段
6、为了实现所述目的，本专利技术涉及一种包含难溶性药物的微粒的制备方法，所述制备方法可包括：第一步骤，将难溶性药物及生物降解聚合物溶解于包含两种以上有机溶剂的混合溶剂中，以制备油相溶液；第二步骤，将表面活性剂溶解于水中，以制备水相溶液；以及第三步骤，使用所述油相溶液及所述水相溶液，以制备微粒。
7、所述混合溶剂可包含第一溶剂及共溶剂，所述第一溶剂可以是二氯甲烷。
8、所述共溶剂的密度可以为1.3g/cm3以下，或者极性指数(polarity index)可以为3以下，或者沸点可以为50℃以下，或者水溶性可以为220g/100g水至820g/100g水。
9、所述第一溶剂与共溶剂可以以1:0.5至1:10的重量比包含。
10、所述难溶性药物可以是纳曲酮(naltrexone)、多奈哌齐(donepezil)、非那雄胺(finasteride)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、帕洛诺司琼(palonosetron)、米诺环素(minocycline)、美金刚(memantine)、阿仑膦酸钠(alendronate)、脱氧胆酸盐(deoxycholate)、利塞膦酸盐(risedronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、唑来磷酸(zoledronate)、利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenetide)、兰瑞肽(lanreotide)、奥曲肽(octreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或度他雄胺(dutasteride)。
11、所述第一步骤的难溶性药物与混合溶剂可以以1:7至1:30的重量比混合。
12、所述第一步骤的难溶性药物及本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
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...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的包含难溶性药物的微粒的制备方法，其特征在于，
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