一种阴道用酸性缓冲凝胶制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种阴道用酸性缓冲凝胶制剂，以聚卡波非和卡波姆为酸剂，以羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯三者的钠盐为碱剂，以水和甘油为溶剂，组成具有缓冲容量的ｐＨ缓冲体系。本发明专利技术还公开了该制剂的制备方法，制备过程中不需要用强酸或强碱调节ｐＨ值，即无需频繁检测中间体的ｐＨ，使制得的酸性凝胶制剂的ｐＨ值准确地处于３．３±０．２，非常接近生理性阴道ｐＨ值下限，１次使用可以维持不少于３天的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阴道用凝胶制剂，具体涉及一种阴道用酸性缓冲凝胶制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
育龄期女性，阴道粘膜在雌激素作用下，周期性脱落糖原，正常菌群分解代谢这些 糖原，生成乳酸等酸性成分，使得阴道腔道内环境呈酸性状态(pH 3.5 4.5)。阴道这种 酸性环境有利于乳杆菌等保持优势菌群的地位，同时能够抑制多种病原微生物的生长。而 当阴道微生态菌群处于失调状态时，某些内源性菌群或条件致病性微生物以及其它厌氧性 菌群的显著增加，当某一类菌群(或滴虫、支原体)增加到占优势地位时，就出现了阴道炎 的临床症状。因此生理性酸性被认为是阴道的一个自我保护机制吴燕菁，王丽丽，阴道pH 值监测的临床应用，国外医学计划生育分册，2003年22巻第3期148页。为此，维持正常 生理性酸性对预防和治疗阴道细菌性阴道炎是非常有益的一种措施，可以大大减少抗生素 的使用几率，减少耐药性的产生。 直接使用乳酸进行阴道pH调节存在诸多缺陷。主要存在以下问题1)乳酸是小 分子有机酸，完全水溶性，没有缓冲能力，pH过低，可能有剌激性。2)由于正常阴道内腺体 分泌的体液很快稀释凝胶，流出体外，一天需要1到2次以上用药方才有效。但是使用其他 酸剂同样存在类似的障碍。 具有多羧酸基团的交联聚丙烯酸树脂具有生物粘膜粘附性能，同时还具有一定的 pH缓冲容量，已经是制药领域常用的药用辅料，非常安全。目前临床上实际使用的是其钠 盐，比如最常用的凝胶材料卡波姆，在其成钠盐时才具有良好的黏度；溶胀而不溶解的聚卡 波非(polycarbophil)是用其钙盐为通便剂。用其酸型作为阴道凝胶则具有酸性的pH缓 冲容量，可以用作中和碱性物质，维持腔道环境酸性的作用。 正如欧洲专利EP1764100A公开的以无水固体状态的交联聚丙烯酸与小分子固体 有机酸制备成栓剂，用作阴道pH酸性调节制剂，具有较长的持续作用时间。可是栓剂的使 用还是非常不便，通常需要用手指推送；同时固体制剂与敏感的粘膜接触，总是有不适感。 美国专利申请号09748753公开的聚卡波非为单一功能成分制备的凝胶，具有持 久的阴道pH酸性维持作用。 中国专利申请00805909. 8采用交联聚丙烯酸配合角叉菜聚糖和琼脂糖制备成阴道凝胶药物载体，可以改变小分子药物从凝胶中释放行为，达到快速释放与缓释相结合的目的。这至少利用该类型材料的生物粘附功能，未发挥其酸性缓冲能力。 满足具备长效阴道pH酸性维持作用的凝胶制剂，最终使用的成品，不可能靠单一的组份获得。最适合阴道环境使用水性凝胶组合物，具有使用方便，易清洗等特点。但每一个处方的配制各不相同。比如，阴道凝胶如果不是最终灭菌的无菌制剂，则必须在配方中包括防腐剂。但防腐剂对阴道粘膜的剌激性以及对正常有益菌比如乳杆菌的影响与安全性和有效性密切相关。 另外，凝胶具有一定粘稠度，对于需要控制pH值凝胶产品，通常需要在生产线上 对配料罐内的混合物料进行pH值调节，使用氢氧化钠溶液调高，盐酸溶液调低，少量酸碱 调节剂难以混合均匀，又要现场测试PH值，往往需要用氢氧化钠溶液和盐酸溶液反复来回 多次调节才能获得设定的pH值，结果带入过量不需要的盐分和溶剂，使得不同批次的产品 差异很大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种用于调节女性阴道pH值的酸性缓冲凝胶 制剂，由交联聚丙烯酸类高分子有机酸与尼泊金酯类的钠盐制备而成，具有生物粘附能力 和酸碱缓冲容量。该制剂施用于阴道后，具有维持阴道内生理性酸性，l次使用可以维持不 少于3天的效果；并且该制剂对有益菌乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)没有杀灭作 用，稀释1倍后也不影响乳酸杆菌的繁殖。通过维持阴道pH值在3-4. 5的生理性状态，有 利于正常的益生菌生产，保持阴道微生态的平衡，使得不耐酸性PH值的致病菌阴道加德纳 菌(Gardnerella vaginalis)就不能生长了 ，从而达到治疗和预防细菌性阴道炎的功效。 本专利技术还提供上述阴道用酸性缓冲凝胶制剂的制备方法，巧妙应用尼泊金酯类中 的三种化合物，即羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯三者固定比例的混合钠盐作为碱剂，革除 了常规凝胶剂制备过程需要使用氢氧化钠等酸碱试剂进行pH调节的步骤，使得工业化生 产的质量均一性得到保证；羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯钠盐的比例不但实现了储存期 的防腐效果，同时兼顾施用于阴道后对乳杆菌为代表的健康菌群不产生杀灭或强的抑制作 用，帮助恢复健康菌群抵制条件致病菌能力。 为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案来实现 —种阴道用酸性缓冲凝胶制剂，包括以聚卡波非和卡波姆为组份的酸剂，以羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯三者的钠盐为组分的碱剂，以及以由水和甘油为组分的溶剂。 以重量份计，所述酸齐U、碱齐U、水和甘油的比例如下 碱剂 2 3份 酸齐[J 30 33份 甘油 120 130份 水 840 850份。以重量份计，所述酸剂各组分的比例如下 聚卡波非polycarbophil 2份 卡波姆Carbomer 934P 1份。 以重量份计，所述碱剂各组分的比例如下 羟苯甲酯钠 15份 羟苯乙酯钠 3份 羟苯丙酯钠 2份。 所述制剂的pH值为3.3士0.2，且具备合适的缓冲当量，5g凝胶中加入10ml 0. lmol/L的氢氧化钠溶液，稀释后的凝胶pH值仍不大于6.0。这是通过对酸碱组份的精确 配伍获得的最优技术方案，使得产品天然具有精确设计的PH值。 所述制剂施用于人体阴道穹窿部位，具有维持腔道内pH值小于4. 5超过76小时4的性能。 所述制剂对乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)影响小，用生理盐水稀释l 倍后即完全没有抑制作用。这是通过对三种构成碱剂的羟苯甲酯、乙酯和丙酯的钠盐比例 进行优选获得的，在该优选组成比例和使用比例范围内，产品凝胶具有足够的防腐性能，但 施用部位后对乳杆菌的影响小，在体液的稀释一倍左右即不影响乳杆菌的生长。这对帮助 恢复阴道健康菌群的自我维持作用是重要的有益性质。 所述阴道用酸性缓冲凝胶制剂在维持腔道内pH时的应用。 所述阴道用酸性缓冲凝胶制剂的制备方法，首先将甘油与水混合成为溶剂，加入酸剂，静置6-12小时，搅拌使溶胀后的酸剂溶解，最后加入碱剂，搅拌使溶解，脱气，即得该酸性缓冲凝胶制剂。 其中，所述酸剂的配制如下 聚卡波非为符合美国药典USP31-NF26 Page 3021关于polycarbophil的质量指 标的市售产品，卡波姆为符合欧洲药典EP6. 0pagel416关于carbomers的质量规定，典型的 商品是南京威尔化工有限公司的产品卡波姆，型号为934p。分别称取上述两种市售产品，按 重量比，2份聚卡波非与1份卡波姆934p混合均匀，作为酸剂备用。 其中，所述碱剂的配制如下 羟苯甲酯钠为符合美国药典USP31-NF26 Pagel176关于MethylparabenSodium 质量指标的市售商品，羟苯乙酯钠为符合欧洲药典EP6. 0 pagel840关于Ethyl parahydroxybenzoate sodium质量指标的市售商品，羟苯丙酯钠为符合美国药典 USP31-NF26 Page 1217关于Propylp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阴道用酸性缓冲凝胶制剂，其特征在于，包括以聚卡波非和卡波姆为组份的酸剂，以羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯三者的钠盐为组分的碱剂，以及以水和甘油为组分的溶剂；以重量份计，所述酸剂、碱剂、水和甘油的比例如下：碱剂２～３份酸剂３０～３３份甘油１２０～１３０份水８４０～８５０份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：潘俊芳，方通，单园园，傅丽君，王安枝，李若海，王晖，沈颖，
申请(专利权)人：上海华拓医药科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]