【技术实现步骤摘要】
本申请涉及计算机辅助药物设计领域，特别是涉及一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法及构建装置。
技术介绍
1、小分子药物通过与疾病相关的特定靶蛋白形成复合物，使其构象发生改变而丧失生物活性，达到治疗疾病的效果。根据与靶蛋白结合的方式，小分子药物可以被分为非共价型与共价型两类。非共价型小分子药物依靠疏水作用、氢键作用以及静电作用等非键相互作用与靶蛋白可逆地结合，并可以自由地解离。共价型小分子则是在非键相互作用的基础上，进一步与靶蛋白上某些具有化学反应活性的氨基酸残基形成共价键，能在较长时间内维持结合状态而不解离，从而实现更持久的疗效，共价型小分子药物在近些年受到越来越多的重视。
2、在药物研发领域，利用计算方法辅助分子设计，已经成为降低研发成本、缩短研发周期、提高产业竞争力的重要手段，当前主流的计算手段通常以分子对接方法为核心，在已有的化合物库中搜索与靶蛋白具有良好结合能力的分子，但是由于两方面原因使这种方式并不能适用于共价型小分子药物的设计工作，第一，分子对接算法的结果非常依赖于所采用的小分子化合物库的规模，通常需要使用大规模化合物库来保证算法的成功率。根据文献报导，在规模为1.38亿的化合物库做分子对接，筛选成功率为24％；在规模为8.58亿的化合物库做分子对接，筛选成功率则提高到39％。然而，现有的共价型小分子库规模显著不足，例如乌克兰enamine公司能够提供包含超过480亿小分子的化合物库，但只能提供包含约1.5万小分子的共价化合物库，这个规模显然无法满足分子对接算法的需要；第二，现有的计算设计
技术实现思路
1、本申请方案提供了一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法及构建装置，通过强化学习框架来生成大量高质量的共价型小分子，并通过引入mmgbsa计算来提高对共价型小分子结合能力的预测质量，从而突破现有计算方法难以适用于共价型小分子设计的局限性，促进共价型小分子药物的开发。
2、第一方面，本申请实施例提供了一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，所述方法包括：
3、获取待结合靶蛋白以及与待结合靶蛋白对应的反应分子片段集合，其中所述反应分子片段集合中设有至少一可与待结合靶蛋白中的共价反应位点反应的反应分子片段；
4、利用反应分子片段集合反向约束训练第一小分子药物生成模型得到第二小分子药物生成模型，其中第一小分子药物生成模型被预训练以生成正确的小分子结构表达式，第二小分子药物生成模型被训练以生成被反应分子片段约束的小分子结构表达式；
5、根据成药性规则制定成药性条件，基于成药性条件反向约束训练第二小分子药物生成模型得到第三小分子药物生成模型，其中第三小分子药物生成模型被训练以生成满足成药性条件的小分子结构表达式；
6、基于综合打分平台对第三小分子药物生成模型生成的三级小分子结构表达式的综合得分信息反向约束训练第三小分子药物生成模型得到共价型小分子药物生成模型，其中综合打分平台包括基于三级小分子结构表达式生成优化分子文件的控制层和基于优化分子文件计算综合得分信息的执行层。
7、第二方面，本申请实施例提供了一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法，包括以下步骤：
8、采样基于人工智能的共价型小分子药物设计模型生成的至少一共价型小分子药物。
9、第三方面，本申请实施例提供了一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建装置，包括：
10、获取模块，用于获取待结合靶蛋白以及与待结合靶蛋白对应的反应分子片段集合，其中所述反应分子片段集合中设有至少一可与待结合靶蛋白中的共价反应位点反应的反应分子片段；
11、第一训练模块，用于利用反应分子片段集合反向约束训练第一小分子药物生成模型得到第二小分子药物生成模型，其中第一小分子药物生成模型被预训练以生成正确的小分子结构表达式，第二小分子药物生成模型被训练以生成被反应分子片段约束的小分子结构表达式；
12、第二训练模块，用于根据成药性规则制定成药性条件，基于成药性条件反向约束训练第二小分子药物生成模型得到第三小分子药物生成模型，其中第三小分子药物生成模型被训练以生成满足成药性条件的小分子结构表达式；
13、打分约束模块，基于综合打分平台对第三小分子药物生成模型生成的三级小分子结构表达式的综合得分信息反向约束训练第三小分子药物生成模型得到共价型小分子药物生成模型，其中综合打分平台包括基于三级小分子结构表达式生成优化分子文件的控制层和基于优化分子文件计算综合得分信息的执行层。
14、第四方面，本申请实施例提供了一种电子装置，包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被设置为运行所述计算机程序以执行一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法或一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法。
15、第五方面，本申请实施例提供了一种可读存储介质，所述可读存储介质中存储有计算机程序，所述计算机程序包括用于控制过程以执行过程的程序代码，所述过程包括一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法或一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法。
16、本专利技术的主要贡献和创新点如下：
17、本方案利用利用强化学习框架来训练生成式模型，从而不断产生高质量的共价型小分子，摆脱对商业分子库的依赖；本方案通过建立综合打分平台，将计算化学领域的分子对接以及mmgbsa计算在强化学习的框架下结合起来，实现了分子生成与分子评价的闭环，能够在不断产生新分子的同时，给出其对接构象以及与靶蛋白的结合能力，避免了费时费力的后分析步骤，提高设计效率，提高对共价型小分子结合能力的预测质量；本方案中所有流程全部实现自动化运作，显著降低人工工作量，并采用分步策略来训练生成模型，依次以具有特定反应片段、符合成药性条件、良好的结合能力为训练目标，避免了同时训练多重目标的困难，提高了训练效率；本方案在综合打分平台的引导作用下，生成的分子逐渐富集在高结合能力区域，实现了靶蛋白的特异性分子库，避免搜索完整化学空间的需求。
18、本申请的一个或多个实施例的细节在以下附图和描述中提出，以使本申请的其他特征、目的和优点更加简明易懂。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，在“获取待结合靶蛋白以及与待结合靶蛋白对应的反应分子片段集合”步骤中，确定待结合靶蛋白中参与反应的氨基酸残基类型，并基于氨基酸残基类型获取距离待结合靶蛋白结合口袋中心第一设定距离内的氨基酸残基组成残基集合，去除残基集合中指向结合口袋外侧的残基以及反应空间小于第二设定距离的残基得到共价反应位点，基于共价反应位点获取反应分子片段集合。
3.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，第一小分子药物生成模型为以嵌入层、门控循环单元以及线性输出层串联的生成式模型，所述生成式模型用于随机生成小分子结构表达式，在第一小分子药物生成模型的预训练阶段时获取至少一真实小分子结构表达式作为训练样本，使用所述训练样本对生成式模型进行训练得到第一小分子药物生成模型。
4.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于
5.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，在“基于成药性条件反向约束训练第二小分子药物生成模型得到第三小分子药物生成模型”步骤中，基于成药性条件对所述第二小分子药物生成模型生成的小分子结构表达式进行打分得到成药性得分，将所述成药性得分反向传播到所述第二小分子药物生成模型中进行强化学习，当第二小分子药物生成模型输出的小分子结构表达式的成药性得分大于设定阈值保存当前第二小分子药物生成模型的参数得到第三小分子药物生成模型，其中，所述成药性条件包括性质条件和构象条件。
6.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，所述控制层获取第一数量的三级小分子结构表达式组成小分子结构表达式集合，去除小分子结构表达式集合中无意义的三级小分子结构表达式得到优化小分子结构表达式集合，将所述优化小分子结构表达式集合中的每一三级小分子结构表达式转化为分子文件，并基于每一分子文件的分子构象获取每一分子文件的能量，对每一分子文件的分子构象进行调整使每一分子文件的能量最小得到优化分子组成优化分子文件集合，所述执行层计算每一优化分子文件与所述待结合靶蛋白的对接得分，并通过MMGBSA程序计算每一优化分子文件与待结合靶蛋白的结合能，对每一优化分子文件的与所述待结合靶蛋白的对接得分和结合能进行加权平均得到每一优化分子文件的综合得分信息。
7.一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法，包括以下步骤：
8.一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建装置，其特征在于，包括以下步骤：
9.一种电子装置，包括存储器和处理器，其特征在于，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被设置为运行所述计算机程序以执行权利要求1-6任一所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法或权利要求7所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法。
10.一种可读存储介质，其特征在于，所述可读存储介质中存储有计算机程序，所述计算机程序包括用于控制过程以执行过程的程序代码，所述过程包括根据权利要求1-6任一所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法或权利要求7所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计方法。
...【技术特征摘要】
1.一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，在“获取待结合靶蛋白以及与待结合靶蛋白对应的反应分子片段集合”步骤中，确定待结合靶蛋白中参与反应的氨基酸残基类型，并基于氨基酸残基类型获取距离待结合靶蛋白结合口袋中心第一设定距离内的氨基酸残基组成残基集合，去除残基集合中指向结合口袋外侧的残基以及反应空间小于第二设定距离的残基得到共价反应位点，基于共价反应位点获取反应分子片段集合。
3.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，第一小分子药物生成模型为以嵌入层、门控循环单元以及线性输出层串联的生成式模型，所述生成式模型用于随机生成小分子结构表达式，在第一小分子药物生成模型的预训练阶段时获取至少一真实小分子结构表达式作为训练样本，使用所述训练样本对生成式模型进行训练得到第一小分子药物生成模型。
4.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，在“利用反应分子片段集合反向约束训练第一小分子药物生成模型得到第二小分子药物生成模型”步骤中，获取所述第一小分子药物生成模型生成的第二数量的小分子结构表达式作为待打分小分子结构表达式集合，构建分子片段打分器，使用分子片段打分器对待打分小分子结构表达式集合中的每一小分子结构表达式进行打分，若待打分小分子结构表达式集合中的小分子结构表达式包括至少一反应分子片段则当前小分子结构表达式的得分为1，若待打分小分子结构表达式集合中的小分子结构表达式不包括反应分子片段，则当前小分子结构表达式的得分为0，以待打分小分子结构表达式集合中所有小分子结构表达式的平均得分作为反馈信息对所述第一小分子药物生成模型进行强化学习，当待打分小分子结构表达式集合中所有小分子结构表达式的平均得分小于设定阈值时保存当前第一小分子药物生成模型的参数得到第二小分子药物生成模型。
5.根据权利要求1所述的一种基于人工智能的共价型小分子药物设计模型的构建方法，其特征在于，在“基于成...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄晶，薛靖，陈金峰，
申请(专利权)人：西湖实验室生命科学和生物医学浙江省实验室，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。