【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了6h-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡啶衍生物、其制备方法以及其治疗用途，特别是作为抗癌剂，特别是经由调节核受体的nr4a亚家族，诸如nurr1(也称为nr4a2、not、tinur、rnr-1或hzf3)和nur77(也称为nr4a1；也称为nur77/tr3/ngfib)。所述衍生物可以特别地可用于治疗疾病，诸如自身免疫、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病，并且更特别是癌症。
技术介绍
1、如本文所用，nurr1和nur77是孤儿核受体并且分别属于核受体亚家族4组a成员2(nr4a2)和1(nr4a1)。它们是核受体超家族的成员并且作为早期反应基因表达以调节多个靶基因的表达。
2、nurr1和nur77具有核受体的典型结构，所述典型结构包含n末端结构域、dna结合结构域、和配体结合结构域。它们在其dna结合结构域中具有90％至95％的同源性，但在其n末端结构域中有差异。它们的表达和定位与其在细胞增殖和凋亡中的作用密切相关。此外，它们也在免疫系统中表达并且具有功能(front.immunol.,2018年8月3日|https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01797)。
3、nurr1编码神经生长因子诱导基因b(ngfi-b)转录因子家族的核孤儿受体。
4、nr4a亚家族在代谢调控中起作用。nurr1调节与代谢和糖异生相关的多个基因的表达。nur77参与脂质和胆固醇代谢、肝脂肪变性、肝糖异生和胰岛β细胞增殖。
5、n
6、还已经证明了nurr1和nur77在癌症中的活性，其由多种细胞信号传导通路调节。例如，nurr1的表达与结直肠癌有关，并且nur77在结肠癌、肺癌和乳腺癌中过表达。nurr1和nur77二者表达的失调也可能是肿瘤发生的促成因素。
7、nr4a亚家族也与神经和神经系统疾病相关。特别地，nurr1参与人中枢神经系统的几种生理功能(诸如记忆和学习)的调控，并且在多巴胺合成和代谢中具有已证明的活性。nur77在脑中的多个区域中表达，并且其过表达改善氧气和葡萄糖剥夺诱导的神经损伤，而其敲低则加剧这些病症。nurr1和nur77二者都与帕金森病有关。
8、已知一些化合物调节nur77，但是需要进一步的研究来鉴定调节nurr1和nur77的化合物以及它们的治疗活性。
9、一直需要寻找具有nur77和/或nurr1调节作用的新化合物。特别是需要寻找新的癌症治疗，并且特别是用于攻击肿瘤细胞而降低对健康细胞的影响的靶向疗法。
技术实现思路
1、诸位专利技术人现在已经发现，如下文式(i)中定义的化合物具有nur77和nurr1调节作用。
2、因此，所述式(i)化合物可以用于治疗和/或预防治疗和预防疾病(诸如自身免疫性障碍、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病)。
3、因此，根据第一方面，本专利技术涉及如下文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种。
4、本文进一步提供了如下文所定义的式(i)的化合物，所述式(i)的化合物用作药剂。
5、本文还提供了如下文所定义的式(i)的化合物，所述式(i)的化合物用于治疗和/或预防自身免疫性障碍、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病，更特别是癌症。式(i)的化合物还可以用作与干细胞移植和/或移植物相关的治疗。
6、本文还提供了如下文所定义的式(i)的化合物，所述式(i)的化合物用于治疗和/或预防神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病。
7、本文还提供了如下文所定义的式(i)的化合物，所述式(i)的化合物用于治疗和/或预防自身免疫性障碍和癌症。
8、本文还提供了如下文所定义的式(i)的化合物用于制造药剂，特别是用于治疗和/或预防自身免疫性障碍、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病，更特别是癌症的药剂的用途。
9、本文最后提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗和/或预防自身免疫性障碍、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病，更特别是癌症。
10、特别地，本专利技术涉及包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种的药剂，所述药剂用于治疗和/或预防自身免疫性障碍、癌症、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病和/或炎性疾病，更特别是癌症。
11、定义
12、如本文所用，术语“患者”是指患有或有潜力患有本文所述的一种或多种疾病的动物(诸如用于繁殖、陪伴或保存目的的有价值的动物)或优选人类或人类儿童。
13、特别地，如本专利技术申请中所用，术语“患者”是指哺乳动物，诸如啮齿动物、猫、狗、灵长类动物或人，优选地，所述受试者是人。
14、需要治疗本文所述疾病的那些患者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。本领域熟练的兽医或医师可以通过使用临床测试、体格检查、医学/家族史或生物学和诊断测试容易地鉴定需要这种治疗的那些患者。
15、如本文所用，在本专利技术的上下文中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指预防、逆转、缓解疾病及其导致的认知、运动或代谢变化；抑制疾病及其导致的认知、运动或代谢变化的进展；或预防疾病及其导致的认知、运动或代谢变化。
16、因此，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在本专利技术的框架内涵盖改善患有如本文、特别是段落“病理学”中所述的疾病的患者的医学病症。
17、如本文所用，“有效量”是指本专利技术化合物有效预防、降低、消除、治疗或控制本文所述疾病的症状的量。
18、术语“控制”旨在是指其中可能减缓、中断、阻止或停止本文所述疾病的进展的所有过程，但不一定指示所有疾病和病症症状的完全消除，并且旨在包括预防性治疗。
19、术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
20、如本文所用，术语“预防”意指降低给定现象(即，在本专利技术中，如本文所述的疾病)的发作风险或减缓其发生。
21、如本文所用，“预防”还涵盖“降低发生的可能性”或“降低再次发生的可能性”。
22、术语“预防有效量”是指本专利技术化合物有效抑制、预防本文所述疾病中的任一种的发生、降低本文所述疾病中的任一种的发生的可能性的浓度。
23、同样，术语“治疗有效量”是指化合物有效治疗本文所述疾病的浓度。
24、如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于Ar是亚苯基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于R1和R3独立地是氢原子和卤素原子，并且更特别地是氯原子，并且R2是氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，特别是其甲磺酸盐，选自以下化合物之一：
5.一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中Ar、R1和R2是如权利要求1至3中任一项所定义的并且R3是卤素原子，其中使式(II)的化合物
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(II)的化合物是通过使式(VI)的化合物
7.一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中Ar、R1和R2是如权利要求1至3中任一项所定义的并且R3选自(C1-C4)烷基或(C1-C4)氟烷基，其中使式(VI’)的化合物
8.一种药剂，所述药剂的特
9.一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作药剂。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗自身免疫性障碍、神经变性疾病、脑外伤、精神疾病、炎性疾病和/或癌症，更特别是癌症。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症是实体瘤，尤其是神经母细胞瘤、结直肠癌、雄激素诱导的膀胱癌、肺癌、肝细胞癌、乳腺癌、食管癌和甲状腺癌。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于ar是亚苯基。
3.根据权利要求1或2所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于r1和r3独立地是氢原子和卤素原子，并且更特别地是氯原子，并且r2是氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，特别是其甲磺酸盐，选自以下化合物之一：
5.一种用于制备式(i)的化合物的方法，其中ar、r1和r2是如权利要求1至3中任一项所定义的并且r3是卤素原子，其中使式(ii)的化合物
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(ii)的化合物是通过使式(vi)的化合物
7.一种用于制备式(i)的化合物的方法，其中ar、r1和r2是如权利要求1至3中任一项所定义的并且r3选自(c1-c4)烷基...
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