一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮䓬[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐、制备方法和应用技术

技术编号：41785309 阅读：4 留言：0更新日期：2024-06-24 20:13

本发明专利技术公开了一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6‑e]三嗪酮衍生物及其可药用盐、制备方法和应用。化合物结构如式(I)所示，本发明专利技术以2‑硝基‑4,5‑亚甲基二氧基氨基为初始原料，经多步反应成功合成了该化合物。本发明专利技术还将上述化合物应用于制备抗癫痫症药物。本发明专利技术制备的化合物对小鼠最大电惊厥模型和戊四唑诱导惊厥模型活性接近或超过对照药卡马西平，且神经毒性低于卡马西平，具有较高的抗癫痫活性及较低的神经毒性，该化合物可用于制备适合长期服用的抗癫痫药物。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苯二氮类化合物的制备和应用，尤其涉及一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐、制备方法和应用。

技术介绍

1、癫痫是由于多种原因引起的一种脑部慢性疾病，其特征是脑内神经元群反复发作性过度放电引起突发性、暂时性脑功能失常，临床出现意识、运动、感觉、精神或植物神经功能障碍。

2、二氮类化合物表现出了不同的神经生理活性，例如镇静催眠、抗抑郁及治疗阿尔茨海默氏症等，但该类化合物的抗癫痫活性报道较少。如何进一步筛选改造二氮类化合物以获得抗癫痫活性高且毒性低的药物成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种抗癫痫活性高且毒性低的亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物。本专利技术的另一目的在于提出一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，解决如何制备亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的问题。本专利技术的第三目的在于提出亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐在制备抗癫痫症药物中的应用，解决如何应用上述化合物制备抗癫痫药物的问题。

2、技术方案：本专利技术所述的一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，化合物的结构式如下：

3、

4、其中，r基团选自直链或支链c1-c12烷基、c3-c7环烷基、取代

5、优选地，所述取代的苯甲基或取代的苯甲酰基的取代基团选自卤素、烷氧基、烷氨基、羧基、氰基、烷基、芳基中至少一种；取代基团的取代位点包括苯环上的2位、3位或4位中的至少一种。

6、在一些实施例中，所述卤素包括氟、氯、溴；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；烷氨基包括c1-c10烷基上任意c原子上的氢被氨基取代；烷基包括c1-c12烷基；芳基包括苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、咔唑基、苯氧基、苯甲醚基。

7、优选地，所述直链或支链c1-c12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，二甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基，2-乙基丁基、正庚基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,4-二甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,4-三甲基丁基、辛基、壬基、癸基；所述c3-c7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。

8、优选地，结构式(i)所述化合物为如下任一种：

9、10-环丙基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

10、10-环丁基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮

11、10-环戊基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

12、10-乙基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

13、10-丙基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

14、10-丁基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

15、10-戊基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

16、10-己基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

17、10-苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

18、10-(2-氯)苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

19、10-(3-氯)苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

20、10-(4-氯)苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

21、10-(3-溴)苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

22、10-(3-氟)苯甲基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

23、10-苯甲酰基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

24、10-(4-硝基)苯甲酰基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

25、10-(4-甲基)苯甲酰基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮；

26、10-(4-氯)苯甲酰基-11,12-二氢-10h-7,8-亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪-4-酮。

27、为了获得上述化合物，本专利技术提供一种上述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

28、

29、优选地，化合物viii为卤代烷或酰氯，所述卤代烷选自直链或支链1-卤代c1-c12烷，卤代c3-c7环烷，卤代的取代或未取代苄，所述酰氯选自取代或未取代的苯甲酰卤。

30、在一些实施例中，化合物viii选自溴环丙烷、溴代环丁烷、溴代环戊烷、碘乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴己烷、溴苄、邻氯溴苄、氯溴苄、对氯溴苄、间溴溴苄、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯中的一种。

31、优选地，所述化合物vii的制备方法包括如下步骤：

32、

33、优选地，所述化合物vii与化合物viii反应的摩尔比为1：1-10。

34、本专利技术进一步公开了将上述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐应用于制备抗癫痫症药物。

35、有益效果：与现有技术相比，本专利技术制备的化合物对小鼠最大电惊厥模型和戊四唑诱导惊厥模型活性接近或超过对照药卡马西平，且神经毒性低于卡马西平，具有较高的抗癫痫活性及较低的神经毒性，该化合物可用于制备适本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，化合物的结构式如下：

2.根据权利要求1所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述取代的苯甲基或取代的苯甲酰基的取代基团选自卤素、烷氧基、烷氨基、羧基、氰基、烷基、芳基中至少一种；取代基团的取代位点包括苯环上的2位、3位或4位中的至少一种。

3.根据权利要求2所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述卤素包括氟、氯、溴；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；烷氨基包括C1-C10烷基上任意C原子上的氢被氨基取代；烷基包括C1-C12烷基；芳基包括苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、咔唑基、苯氧基、苯甲醚基。

4.根据权利要求1所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述直链或支链C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，二

5.根据权利要求1所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，结构式(I)所述化合物为如下任一种：

6.根据权利要求1-5中任一项所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤代烷选自直链或支链1-卤代C1-C12烷，卤代C3-C7环烷，卤代的取代或未取代苄，所述酰氯选自取代或未取代的苯甲酰卤。

8.根据权利要求6所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物VII的制备方法包括如下步骤：

9.根据权利要求6所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物VII与化合物VIII的摩尔比为1：1-10。

10.根据权利要求1-5任一项所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐在制备抗癫痫症药物中的应用。

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【技术特征摘要】

1.一种亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，化合物的结构式如下：

3.根据权利要求2所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述卤素包括氟、氯、溴；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；烷氨基包括c1-c10烷基上任意c原子上的氢被氨基取代；烷基包括c1-c12烷基；芳基包括苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、咔唑基、苯氧基、苯甲醚基。

4.根据权利要求1所述亚甲基二氧基苯并[b][1,4]二氮[5,6-e]三嗪酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述直链或支链c1-c12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，二甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基，2-乙基丁基、正庚基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、2,2-二甲基丁基、2,3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙先宇，邓迎开，金莫妍，徐嘉焓，侯学友，
申请(专利权)人：常熟理工学院，
类型：发明
国别省市：

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