【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，包含所述吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物的应用。
技术介绍
1、高脂血症是动脉粥样硬化的主要危险因素，与心血管疾病密切相关，严重威胁人类的健康。在人体内，血脂必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白包括：乳糜微粒(cm)、极低密度脂蛋白(vldl)、中间密度脂蛋白(idl)、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)和脂蛋白(lp(a))。
2、lp(a)易沉积于血管壁，可通过多种机制导致动脉粥样硬化病变的形成，其致动脉硬化不亚于ldc-c，此外lp(a)还具有致血栓形成的作用等。
3、lp(a)在肝脏合成后分泌进入血液循环，主要在血管组织和主动脉瓣叶沉积。lp(a)的脂质组成和ldl类似，不同的是，lp(a)含有特异性的载脂蛋白apo(a)，其与apo b100亿二硫键相结合，其中apo(a)是一种高度糖化的亲水蛋白质，存在结构多态性，占lp(a)蛋白总量的25％～40％，是lp(a)发挥特致动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)作用的关键。
4、专利wo2020/247429a1公开了一系列用于降低血浆lp(a)水平的可药用化合物，可用于制备心血管疾病的药物。在本领域中，虽然治疗心血管疾病的药物取得了一定的进展，但仍有必要进一步开发满足临床需要的心血管药物。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式i
2、
3、其中，
4、r选自芳基或杂芳基，其可进一步被取代；条件是r不为
5、r1、r2、r3和r4各自独立地选自h和烷基，所述烷基可进一步被取代；
6、在一些具体实施方式中，r选自c6-c20芳基，优选c6-c14芳基，更优选c6-c12芳基，其可进一步被取代；条件是r不为
7、在一些具体实施方式中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h和c1-6的烷基；
8、在一些具体实施方式中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h和甲基，优选为h；
9、在一些具体实施方式中，r选自苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶、喹啉或异喹啉，其可进一步被取代，条件是r不为
10、在一些具体实施方式中，r选自如下基团：
11、
12、
13、其中，n为0、1、2或3；
14、r5各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂芳基；优选为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、烷基羰基氨基或卤素；
15、所述r5可位于上述芳基或杂芳基的1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位中的一个、二个或三个位置。
16、在一些具体实施方式中，r5各自独立地选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6的卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6的卤代烷氧基、c1-6烷基羰基氨基或卤素。
17、在一些具体实施方式中，r5各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、氟、乙酰氨基、三氟甲基或三氟甲氧基。
18、在一些具体实施方式中，r选自如下基团：
19、
20、本专利技术中，式i化合物中吡咯烷3-位碳原子可为r构型或s构型，优选为r构型；
21、本专利技术中，式i化合物连接有吡咯烷和羧基的碳原子可为r构型或s构型，优选为s构型。
22、在一些具体实施方式中，式i化合物选自如下化合物：
23、
24、本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含本专利技术的式i化合物或其药学上可接受的盐。
25、在一些具体实施方式中，所述药物组合物任选包含药学上可接受的辅料。
26、本专利技术还涉及一种治疗心血管疾病的方法，其包括给与患者有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
27、本专利技术还涉及一种治疗需要治疗lp(a)血浆水平升高的患者的方法，其包括给与患者有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
28、本专利技术还涉及一种抑制ldl粒子与apo(a)的组装的方法，包括将式i化合物或其药学上可接受的盐与apo(a)结合。
29、本专利技术还涉及一种式i化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物用于制备apo(a)结合剂。
30、在一些具体实施方式中，式i化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物用于制备抑制ldl粒子与apo(a)的组装的抑制剂。
31、在一些具体实施方式中，式i化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物用于制备降低lp(a)水平的降低剂。
32、在一些具体实施方式中，式i化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物用于制备治疗心血管疾病药物。
33、本专利技术还涉及式i化合物或其药学上可接受的盐的制备方法及其制备过程中的中间体：
34、
35、中间体式ii化合物脱保护得到式i化合物或其药学上可接受的盐；或者式ii化合物先脱除保护基pg1得中间体，再脱除保护基pg2得到式i化合物或其药学上可接受的盐；或者式ii化合物先脱除保护基pg2得中间体，再脱除保护基pg1得到式i化合物或其药学上可接受的盐。
36、其中pg1各自独立地为氨基保护基；具体可为叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)或苄基(bn)。
37、pg2各自独立地为羧基保护基；具体可为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、异戊烯基或三甲基硅基乙基。
38、当pg1位boc且pg2为叔丁基时，可使用酸(例如hcl等)的有机溶剂(例如乙酸乙酯、乙醚等)同时脱除保护基pg1、pg2。
39、r、r2、r3如上述所定义。
40、本专利技术还涉及式ii化合物及其制备方法：
41、
42、r、r2、r3、pg1、pg2如上述所定义。
43、其中，式v的氨可与2倍当量的式iv的醛，在酸(例如乙酸等)和还原剂(例如氰基硼氢化钠等)的条件下反应得到式ii的中间体；或者式v的氨先与1倍当量的式iv的醛，在酸(例如乙酸等)和还原剂(例如氰基硼氢化钠等)的条件下反应得到式iii的中间体，式iii的中间体再与1倍当量的式iv的醛，在酸(例如乙酸等)和还原剂(例如氰基硼氢化钠等)的条件下反应得到式ii的中间体。
44、专利技术的详细说明
45、在进一步描述本专利技术之前，应理解，本专利技术不限于所述的具体实施方案，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方案，不用来构成限制，因为本专利技术的范围仅受所附权利要求书的限制。
46、除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本专利技术所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自C6-C20芳基，优选C6-C14芳基，更优选C6-C12芳基，其可进一步被取代；条件是R不为
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-6的烷基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和甲基，优选为H。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶、喹啉或异喹啉，其可进一步被取代，条件是R不为
6.根据权利要求5所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自如下基团：
7.根据权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氨基
8.根据权利要求7所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、氟、乙酰氨基、三氟甲基或三氟甲氧基。
9.根据权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自如下基团：
10.根据权利要求9所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物选自如下化合物：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备降低Lp(a)水平的降低剂。
13.根据权利要求12的用途，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗心血管疾病药物。
14.式II化合物或其药学上可接受的盐：
15.式III化合物或其药学上可接受的盐：
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物或其药学上可接受的盐，其中式i化合物结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自c6-c20芳基，优选c6-c14芳基，更优选c6-c12芳基，其可进一步被取代；条件是r不为
3.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4各自独立地选自h和c1-6的烷基。
4.根据权利要求3所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4各自独立地选自h和甲基，优选为h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶、喹啉或异喹啉，其可进一步被取代，条件是r不为
6.根据权利要求5所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自如下基团：
7.根据权利要求6所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r5各自独立地选自c1...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪帅健，景茜，唐佳琦，
申请(专利权)人：上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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