【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、由于持久的杀虫床网(insecticidal bed net)、室内残余喷洒和基于青蒿素的联合疗法(act)的共同作用，自2000年以来在29个国家中，疟疾病例和死亡数已经下降了50％[kilama w.等,lancet,2009,374:1480-1482]。这一成功为消灭疟疾带来了希望，因此激发了人们对开发阻断配子母细胞传播的新试剂(如新型且安全的杀配子母细胞药(gametocytocidal drug))的兴趣[buchholz k.等,the journal of infectiousdiseases,2011,203:1445-1453]。先前的药物开发工作主要集中在引起症状但不传播疟疾的无性寄生虫上。为了通过蚊子在人与人之间传播，寄生虫必须从无性发育转变为有性发育，并产生雄性配子母细胞和雌性配子母细胞。一旦配子母细胞被蚊子吸收到血餐(bloodmeal)中，受精被激发并且所得到的合子分化成能活动的动合子，其跨过蚊子的中肠上皮迁移并形成囊合子。在接下来的两周内，成千上万的传染性子孢子产生并被隔离在蚊唾液腺中，直到释放到脊椎动物宿主中以在下一次血餐期间传播。
2、有性期恶性疟原虫(p.falciparum)配子母细胞的寿命超过3周，并且无法被除伯氨喹(pq)外的目前的抗疟疾剂有效地清除[sweeney aw等,american journal oftropical medicine and hygiene,2004,71:187-189；peatey cl等,journal ofinfecti
3、因此，迫切需要新一代的具有针对有性寄生虫和无性寄生虫二者的有效活性的抗疟疾剂，以实现更好的治疗效果并在全球范围内消灭疟疾感染。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式(i)的化合物：
2、
3、其中a是cr5或n，
4、b是cr8＝cr9或nr2，
5、r8和r9独立地选自氢、羟基、or10、卤素、任选取代的c6-10芳基和任选取代的c1-6烷基，
6、r10是氢、c1-12烷基、c3-8环烷基、ch2coor13或h2n(ch2)n-，其中n是2至6的整数，
7、r1是被选自–cn，卤素，-cf3，-conh2，-ocf3，c1-c6烷基，c1-c6烷基羰基，-oh，c1-c6烷基氨基羰基，c3-c8环烷基氨基羰基，c1-c6烷基氨基烷基，氰甲基，哌嗪基甲基，c1-c6烷基磺酰基，c1-c6烷基磺酰基氨基，二烷基氨基烷基氨基，任选取代的哌嗪基羰基和c1-c6烷氧基，选自哌嗪-1-基、4-(c1-c6烷基羰基)哌嗪-1-基、被c1-c6烷基任选取代的吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基的杂环基中的至少一个取代基任选取代的c6-10芳基或杂芳基，各自被吗啉代、任选取代的哌啶基或任选取代的哌嗪基任选取代的c3-c8环烷基或c3-c8氮杂环烷基，
8、r2是c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷基磺酰基或任选取代的苄基，
9、r3是h、-cn、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、苯基磺酰基、4-甲基苯基磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、任选取代的苄基、-oh、-or、-sr、-(s＝o)r(r＝c1-c6烷基)、胍基或嘧啶-5-基，
10、r4是苯基、杂芳基、1-苯基-2-乙炔基或杂环基，其中苯基、杂芳基、杂环基或1-苯基-2-乙炔基的苯基被选自卤素、c1-c6烷基、氨基、氧代、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、-cn、氨基羰基、–or6、cf3和c1-c6烷基磺酰基的一个或多个取代基任选取代，
11、r6是h或c1-c6烷基，
12、r5是氢、c1-c6烷基、c6-c10芳基、卤素、羟基或or7，
13、r7是c1-c6烷基、甲酰基、c1-c6酰基或c6-c10芳基，
14、或其药学上可接受的盐。
15、本专利技术还提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物或盐及药学上可接受的载体。
16、本专利技术另外提供了阻断疟原虫寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的第一式(i)的化合物。
17、本专利技术还提供了通过杀死或阻滞疟原虫生物在哺乳动物中的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫生物处于肝期或无性期，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(i)或式(ii)的化合物。
18、有利地，根据本专利技术的实施方案的化合物和方法杀死所有期的疟疾寄生虫(malaria parasite)。
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1.式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中：
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中B是NR2并且R1选自
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中A是CH，R2是甲基，并且R3是H。
5.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，并且R4是4-氯苯基。
6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，R1是并且R4是
7.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，R1是并且R4是4-氟苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、苯基、3-甲基苯基、3-羟基苯基、3-氨基苯基、3-羟基-4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基或2-羟基苯基。
8.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，R4是4-氯苯基，并且R1是
9.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基
10.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R1是并且R2是甲基，R4是4-氟苯基，并且R3是–CN，
11.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是氨基磺酰基或甲氧基羰基，R4是2-氨基-5-吡啶基，并且R1是
12.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，R4是4-氯苯基，并且R1是
13.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲基，R3是H，R4是3-氟苯基，并且R1是
14.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中R2是甲氧基羰基，R3是H，R4是3-氟苯基或4-甲基苯基，并且R1是
15.如权利要求1所述的化合物或盐，其中B是CR8＝CR9，A是CH，并且R8和R9均是H。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R1是
17.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R4是4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基。
18.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3是H，R4是4-氯苯基，并且R1是3-三氟苯基、3-氯苯基或
19.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3是-CN，R4是4-氯苯基，并且R1是
20.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3是4-甲基苯基磺酰基，R4是4-氯苯基，并且R1是
21.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3是丙酰基或甲基，R4是4-氯苯基，并且R1是
22.如权利要求1所述的化合物或盐，其中A是CH，B是NR2，并且R1选自
23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R1是R2是甲基，R3是H，并且R4是4-氯苯基、4-氟苯基、2-氨基吡啶-5-基、4-甲基苯基、3-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基或2-甲氧基吡啶-5-基。
24.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R1是R2是甲基，R3是H，并且R4是4-氯苯基、4-氟苯基、2-氨基吡啶-5-基、4-甲基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基-5-氟苯基、3,4-二甲氧基-5-氯苯基和3,4,5-三甲氧基苯基。
25.如权利要求22所述的化合物或盐，其中：
26.如权利要求22所述的化合物或盐，其中：
27.药物组合物，包含权利要求1至26中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
28.用于阻断疟原虫寄生虫在有需要的哺乳动物中的传播或者用于杀死或阻滞疟原虫生物在哺乳动物中的生长的权利要求1至26中任一项所述的化合物或盐，其中所述疟原虫生物处于肝期或无性期。
...【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中：
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中b是nr2并且r1选自
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中a是ch，r2是甲基，并且r3是h。
5.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，并且r4是4-氯苯基。
6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，r1是并且r4是
7.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，r1是并且r4是4-氟苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、苯基、3-甲基苯基、3-羟基苯基、3-氨基苯基、3-羟基-4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基或2-羟基苯基。
8.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，r4是4-氯苯基，并且r1是
9.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r1是r4是4-氯苯基，并且r3是–cn、乙基羰基、4-甲基苯基磺酰基、甲基、正丁基、甲基磺酰基、胍、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、正丁氧基羰基或氨基磺酰基。
10.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r1是并且r2是甲基，r4是4-氟苯基，并且r3是–cn，
11.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是氨基磺酰基或甲氧基羰基，r4是2-氨基-5-吡啶基，并且r1是
12.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，r4是4-氯苯基，并且r1是
13.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲基，r3是h，r4是3-氟苯基，并且r1是
14.如权利要求3或4所述的化合物或盐，其中r2是甲氧基羰基，r3是h，r4是3-氟苯基或4-甲基苯基，并且r1是
15.如权利要求1所述的化合物或盐，其中b是cr8＝cr9，a是ch，并且...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄文伟，李浩，郑伟，孙伟，黄秀丽，吕筱，菲利普·E·桑德森，徐欣，普拉纳夫·沙阿，基米·C·威廉姆森，罗志基，格雷戈里·J·塔瓦，
申请(专利权)人：美国卫生和人力服务部，
类型：发明
国别省市：
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