【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、将治疗性核酸递送到细胞中仍然是具有挑战性的研究领域。因此，需要改良的核酸化合物和将此类化合物引入细胞中的策略。
技术实现思路
1、本文尤其提供了具有以下结构的化合物：
2、
3、a是核酸。
4、l4和l6独立地是键、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、–c(o)nh-、-opo2-o-、-op(s)(o)-o-、-op(s)2-o-、-s(o)2nh-、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基或者经取代的或未经取代的杂亚芳基。
5、l5独立地是键、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基或者经取代的或未经取代的杂亚芳基。
6、l7独立地是键、经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基。
7、l1独立地是键、经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基或l1a-l1b-l1c-l1d-l1e。
8、l2独立地是键、经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基或l2a-l2b-l2c-l2d-l2e。
9、l3独立地是键、经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基或l3a-l3b-l3c-l3
10、l1a、l1b、l1c、l1d、l1e、l2a、l2b、l2c、l2d、l2e、l3a、l3b、l3c、l3d和l3e独立地是键、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-s(o)2c(o)-、-opo2-o-、-op(s)(o)-o-、-op(s)2-o-、-s(o)nh-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、–c(o)nh-、经取代的或未经取代的c1-c25亚烷基、经取代的或未经取代的2至25元杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基或者经取代的或未经取代的杂亚芳基。
11、l1a-l1b-l1c-l1d-l1e不是键、具有末端碳原子的经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基，并且l1a、l1b、l1c、l1d或l1e中的至少一个不是键或者经取代的或未经取代的2至25元杂亚烷基。
12、l2a-l2b-l2c-l2d-l2e不是键、具有末端碳原子的经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基，并且l2a、l2b、l2c、l2d或l2e中的至少一个不是键或者经取代的或未经取代的2至25元杂亚烷基。
13、l3a-l3b-l3c-l3d-l3e不是键或具有末端碳原子的经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基，并且l3a、l3b、l3c、l3d或l3e中的至少一个不是键或者经取代的或未经取代的2至25元杂亚烷基。
14、r1、r2和r3独立地是未经取代的c1-c25烷基。
15、t是从1至5的整数。
16、当l1和l2是–nh(co)-，并且l3和l7是–(ch2)4-nh(co)-时，则r1、r2和r3中的至少一个不是未经取代的c15烷基，并且当l1和l7是–nh(co)-，并且l2和l3是–(ch2)4-nh(co)-时，则r1、r2和r3中的至少一个不是未经取代的c15烷基。
17、在一个方面，提供了包括使细胞与如本文所述的化合物接触的方法。
18、在一个方面，提供了包括向受试者施用如本文所述的化合物的方法。
19、在一个方面，提供了如本文所述的在制备药物中使用的化合物。
20、在一个方面，提供了将核酸引入受试者体内的细胞中的方法，该方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物。
21、在一个方面，提供了包含如本文所述的化合物的细胞。
22、在一个方面，提供了包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物的药物组合物。
23、本专利技术的其他方面在下文披露。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种具有以下结构的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地是未经取代的C7-C20烷基。
3.一种具有以下结构的化合物：
4.如权利要求3所述的化合物，其中L1、L2和L3独立地是经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中L1、L2和L3独立地是R10取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基，其中R10独立地是氧代基、羟基或未经取代的C1-C4烷基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中t是1。
7.如权利要求3所述的化合物，其中t是2。
8.如权利要求3所述的化合物，其中t是3。
9.如权利要求3所述的化合物，其中A是双链核酸或单链核酸。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸是小干扰RNA、短发夹RNA或微RNA模拟物。
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述单链核酸是单链小干扰RNA、RNA酶H寡核苷酸、抗微RNA寡核苷酸、空间阻断寡核苷酸、外显子跳跃寡核苷酸、CRISPR指导RNA或适
12.如权利要求3所述的化合物，其中A的所述核酸包含一个或多个经修饰的核苷酸。
13.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含一个或多个经修饰的糖部分。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述经修饰的糖部分包含2'修饰或解锁的糖修饰。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述2'-修饰选自2'-氟修饰、2'-O-甲基修饰、2'-O-甲氧基乙基和双环糖修饰。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述双环糖修饰选自4’-CH(CH3)-O-2’键、4'-(CH2)2-O-2'键、4'-CH(CH2-OMe)-O-2’键、4’-CH2-N(CH3)-O-2’键和4’-CH2-N(H)-O-2’键。
17.如权利要求13所述的化合物，其中所述经修饰的糖部分是吗啉代部分。
18.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含一个或多个经修饰的核苷酸间键。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸间键选自硫代磷酸酯键和二氨基磷酸酯键。
20.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含羟基基团、磷酸酯基团或经修饰的磷酸酯基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰的磷酸酯基团是5'-(E)-乙烯基膦酸酯。
22.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸是包含与有义链杂交的反义链的双链核酸，并且其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为15至30个核苷酸。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为17至25个核苷酸。
24.如权利要求22所述的化合物，其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为19至23个核苷酸。
25.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸是单链核酸并且所述单链核酸的长度为8至30个核苷酸。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为12至25个核苷酸。
27.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为15至25个核苷酸。
28.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为17至23个核苷酸。
29.如权利要求9所述的化合物，其中一个L6附接至所述双链核酸或单链核酸的3'碳。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述3'碳是3'末端核苷酸的3'碳。
31.如权利要求9所述的化合物，其中一个L6附接至所述双链核酸或单链核酸的5'碳。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述5'碳是5'末端核苷酸的5'碳。
33.如权利要求9所述的化合物，其中一个L6附接至所述双链核酸或单链核酸的2'碳。
34.如权利要求9所述的化合物，其中一个L6附接至所述双链核酸或单链核酸的2’羟基的氧。
35.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸或单链核酸包含吗啉代部分，并且一个L6附接至吗啉代部分的3'氮。
36.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸或单链核酸包含吗啉代部分，并且一个L6附接至所述吗啉代部分的6'碳。
37.如权利要求9所述的化合物，其中一个L6附接至所述双链核酸或单链核酸的核碱基。
38.如权利要求3所述的化合物，其中L4和L6独立地是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有以下结构的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中r1、r2和r3独立地是未经取代的c7-c20烷基。
3.一种具有以下结构的化合物：
4.如权利要求3所述的化合物，其中l1、l2和l3独立地是经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中l1、l2和l3独立地是r10取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基，其中r10独立地是氧代基、羟基或未经取代的c1-c4烷基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中t是1。
7.如权利要求3所述的化合物，其中t是2。
8.如权利要求3所述的化合物，其中t是3。
9.如权利要求3所述的化合物，其中a是双链核酸或单链核酸。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸是小干扰rna、短发夹rna或微rna模拟物。
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述单链核酸是单链小干扰rna、rna酶h寡核苷酸、抗微rna寡核苷酸、空间阻断寡核苷酸、外显子跳跃寡核苷酸、crispr指导rna或适体。
12.如权利要求3所述的化合物，其中a的所述核酸包含一个或多个经修饰的核苷酸。
13.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含一个或多个经修饰的糖部分。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述经修饰的糖部分包含2'修饰或解锁的糖修饰。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述2'-修饰选自2'-氟修饰、2'-o-甲基修饰、2'-o-甲氧基乙基和双环糖修饰。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述双环糖修饰选自4’-ch(ch3)-o-2’键、4'-(ch2)2-o-2'键、4'-ch(ch2-ome)-o-2’键、4’-ch2-n(ch3)-o-2’键和4’-ch2-n(h)-o-2’键。
17.如权利要求13所述的化合物，其中所述经修饰的糖部分是吗啉代部分。
18.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含一个或多个经修饰的核苷酸间键。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸间键选自硫代磷酸酯键和二氨基磷酸酯键。
20.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸包含羟基基团、磷酸酯基团或经修饰的磷酸酯基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰的磷酸酯基团是5'-(e)-乙烯基膦酸酯。
22.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸是包含与有义链杂交的反义链的双链核酸，并且其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为15至30个核苷酸。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为17至25个核苷酸。
24.如权利要求22所述的化合物，其中所述反义链和有义链的长度各自独立地为19至23个核苷酸。
25.如权利要求3所述的化合物，其中所述核酸是单链核酸并且所述单链核酸的长度为8至30个核苷酸。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为12至25个核苷酸。
27.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为15至25个核苷酸。
28.如权利要求25所述的化合物，其中所述单链核酸的长度为17至23个核苷酸。
29.如权利要求9所述的化合物，其中一个l6附接至所述双链核酸或单链核酸的3'碳。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述3'碳是3'末端核苷酸的3'碳。
31.如权利要求9所述的化合物，其中一个l6附接至所述双链核酸或单链核酸的5'碳。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述5'碳是5'末端核苷酸的5'碳。
33.如权利要求9所述的化合物，其中一个l6附接至所述双链核酸或单链核酸的2'碳。
34.如权利要求9所述的化合物，其中一个l6附接至所述双链核酸或单链核酸的2’羟基的氧。
35.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸或单链核酸包含吗啉代部分，并且一个l6附接至吗啉代部分的3'氮。
36.如权利要求9所述的化合物，其中所述双链核酸或单链核酸包含吗啉代部分，并且一个l6附接至所述吗啉代部分的6'碳。
37.如权利要求9所述的化合物，其中一个l6附接至所述双链核酸或单链核酸的核碱基。
38.如权利要求3所述的化合物，其中l4和l6独立地是键、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、–c(o)nh-、-opo2-o-、-op(s)(o)-o-、-op(s)2-o-、-s(o)2nh-、经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基。
39.如权利要求3所述的化合物，其中l4和l6独立地是键、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、–c(o)nh-、-opo2-o-、-op(s)(o)-o-、-op(s)2-o-、-s(o)2nh-、经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基或者经取代的或未经取代的2至8元杂亚烷基。
40.如权利要求3所述的化合物，其中l4和l6独立地是-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、–c(o)nh-、-opo2-o-、-op(s)(o)-o-、-op(s)2-o-、-s(o)2nh-、r20取代的或未经取代的c1-c8亚烷基或者r20取代的或未经取代的2至8元杂亚烷基，其中r20独立地是氧代基、羟基或者经取代的或未经取代的c1-c4烷基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中r20独立地是氧代基、羟基或未经取代的c1-c4烷基。
42.如权利要求3所述的化合物，其中l6独立地是
43.如权利要求3所述的化合物，其中l6独立地是-opo2-o-。
44.如权利要求3所述的化合物，其中l6独立地是–o-。
45.如权利要求3所述的化合物，其中l4独立地是经取代的或未经取代的亚烷基或者经取代的或未经取代的杂亚烷基。
46.如权利要求3所述的化合物，其中l4独立地是–l14-nh-c(o)-或–l14-c(o)-nh-，其中l14独立地是经取代的或未经取代的c1-c20亚烷基、经取代的或未经取代的2-20元杂亚烷基或者经取代的或未经取代的2-20元杂亚烯基。
47.如权利要求3所述的化合物，其中l4独立地是–l14-nh-c(o)-或–l14-c(o)-nh-，其中l14是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基。
48.如权利要求3所述的化合物，其中l4独立地是
49.如权利要求3所述的化合物，其中l5是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基或者经取代的或未经取代的2至8元杂亚烷基。
50.如权利要求3所述的化合物，其中l5是经取代的或未经取代的c3-c6环亚烷基或者经取代的或未经取代的4至6元杂环亚烷基。
51.如权利要求3所述的化合物，其中l5是经取代的或未经取代的亚苯基或者经取代的或未经取代的4至6元杂亚芳基。
52.如权利要求3所述的化合物，其中l5独立地是键。
53.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基或者经取代的或未经取代的2至8元杂亚烷基。
54.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是键。
55.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是–l17-nh-c(o)-或–l17-c(o)-nh-，其中l17独立地是经取代的或未经取代的c1-c20亚烷基、经取代的或未经取代的2-20元杂亚烷基或者经取代的或未经取代的2-20元杂亚烯基。
56.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是–l17-nh-c(o)-或–l17-c(o)-nh-，其中l17是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基。
57.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是-nhc(o)-。
58.如权利要求3所述的化合物，其中l7独立地是
59.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是键或者经取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基。
60.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-是r11取代的或未经取代的2至50元杂亚烷基，其中r11是氧代基、羟基或未经取代的c1-c4烷基。
61.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是–l10-nh-c(o)或–l10-c(o)-nh-，其中l10独立地是经取代的或未经取代的c1-c20亚烷基、经取代的或未经取代的2-20元杂亚烷基或者经取代的或未经取代的2-20元杂亚烯基。
62.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是–l10-nh-c(o)-或–l10-c(o)-nh-，其中l10独立地是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基。
63.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是
64.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是–o-l10-nh-c(o)-或–o-l10-c(o)-nh-，其中l10独立地是经取代的或未经取代的c1-c20亚烷基或者经取代的或未经取代的2-20元杂亚烯基。
65.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是–o-l10-nh-c(o)-或–o-l10-c(o)-nh-，其中l10是经取代的或未经取代的c1-c8亚烷基。
66.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是
67.如权利要求3所述的化合物，其中–l6-l5-l4-独立地是-opo2-o-l10-nh-c(o)-或-opo2-o-l10-c(o)-nh-，其中l10独立地是经取代的或未经取代的c1-c20亚烷基、经取代的或未经...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·阿勒森，A·T·苏科，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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