【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工，具体涉及一种卢吗哌酮的制备方法。
技术介绍
1、卢吗哌酮是一种用于治疗成人精神分裂的药物，由生物制药企业intra-cellulartherapies研发，于2019年12月获美国食品药物监督管理局(fda)批准上市，商品名caplyta。卢吗哌酮是精神分裂症治疗领域的首创新药，通过协同调节中枢5-ht、da及谷氨酸能系统发挥疗效。
2、现有专利报道了几种卢吗哌酮的合成方法。比如：
3、中国专利cn101796051b公开了一种制备与取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法，该方法后续关环时，需要柱层析纯化、收率不高，且使用了大量有毒物质，不利于工业化生产，技术路线具体如下：
4、
5、中国专利cn112062767b公开了一种卢美哌隆的制备方法及其中间体，该方法关键步骤利用不对称氢化、酒石酸结晶合成手性的邻溴八氢-γ-咔唑，使用的手性配体josiphossl-j505-1价格昂贵，且不对称催化转化数(s/c＝1000)不高，工业应用价值有限，技术路线具体如下：
6、
7、专利技术人尝试采用化合物1作为原料，通过制备得到中间体化合物2来进一步制备得到卢吗哌酮，化合物1和化合物2的结构具体如下：
8、
9、但是，目前的研究均未成功从化合物1制备得到化合物2，比如mátyás milen等人(new synthesis ofa late-stage tetracyclic key intermediate oflumatep
10、
11、因此，开发一种能解决上述技术问题的卢吗哌酮的制备方法是非常必要的。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服以上缺陷，提供一种原料易得，反应条件温和，操作简单，成本较低，收率较高的全新的卢吗哌酮制备方法，无剧毒试剂使用，环境友好，具有很好的应用前景。本专利技术成功采用化合物1制备得到了化合物2，克服了无法从化合物1制备化合物2的技术难题，并且制备得到的化合物2性质稳定，可以进一步制备化合物3和卢吗哌酮。
2、本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：
3、一种由化合物1制备化合物2的制备方法，包括如下步骤：
4、在溶剂存在下，化合物1与氢负离子还原剂进行还原反应，得到化合物2；
5、化合物1和化合物2的结构具体如下：
6、
7、优选地，所述氢负离子还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硅烷、二甲氧基乙氧基氢化铝、硼氢化配合物中的至少一种；所述硼氢化配合物优选二甲基硫化硼烷、thf化硼烷。
8、优选地，所述还原反应在低于35℃下反应，优选低于20℃，更优选低于10℃，最优选低于5℃，特别优选-20℃～5℃，最特别优选-10℃～5℃。
9、优选地，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选thf、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇或异丙醇中的至少一种。
10、本专利技术还涉及一种化合物3的制备方法，包括如下步骤：
11、在溶剂存在下，化合物2与4-哌啶酮或其水合物及其盐经fischer吲哚合成反应得到化合物3；
12、化合物3的结构具体如下：
13、
14、所述化合物2可由购买市售产品得到，或者由化合物1经上述制备方法制备得到。
15、优选地，4-哌啶酮水合物及其盐选自哌啶-4,4-二醇盐，优选哌啶-4,4-二醇盐酸盐。
16、优选地，化合物2和4-哌啶酮或其水合物及其盐的摩尔比为1：1-5，优选1:1-3，更优选1:1。
17、优选地，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选醇类溶剂，更优选c1-c6的醇，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的至少一种。
18、优选地，所述反应温度为50-120℃，优选60-100℃，更优选70-100℃，最优选90℃。
19、本专利技术还涉及一种卢吗哌酮的制备方法，包括如下步骤：
20、(1)将化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物4；
21、(2)将化合物4经烃基化反应得到卢吗哌酮；
22、反应路线如下：
23、
24、所述化合物3可由购买市售产品得到，或者由化合物2经上述制备方法制备得到。
25、优选地，所述还原剂选自三乙基硅烷、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
26、优选地，步骤(1)中所述反应在室温下进行。
27、优选地，步骤(2)中烃基化反应原料为4-卤代-4'-氟苯丁酮，优选4-氯-4'-氟苯丁酮；反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
28、优选地，步骤(2)在溶剂存在条件下进行，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选dmf和dmso中的至少一种。
29、优选地，步骤(2)中烃基化反应温度为60-150℃，优选70-120℃，更优选100℃。
30、本专利技术还涉及化合物2或化合物3或上述方法制备得到的化合物2或上述方法制备得到的化合物3在制备卢吗哌酮中的应用。
31、本专利技术的有益效果是：
32、本专利技术采用化合物1成功制备得到了化合物2，且反应条件温和，操作简单。
33、本专利技术以化合物1为起始原料制备卢吗哌酮，原料易得，制备成本较低，反应条件温和，并且收率较高，有利于工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种由化合物1制备化合物2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢负离子还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硅烷、二甲氧基乙氧基氢化铝、硼氢化配合物中的至少一种；所述硼氢化配合物优选二甲基硫化硼烷、THF化硼烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在低于35℃下反应，优选低于20℃，更优选低于10℃，最优选低于5℃，特别优选-20℃～5℃，最特别优选-10℃～5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选THF、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇或异丙醇中的至少一种。
5.一种化合物3的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，4-哌啶酮水合物及其盐选自哌啶-4,4-二醇盐，优选哌啶-4,4-二醇盐酸盐。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括由权利要求1-4任一所述
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物2和4-哌啶酮或其水合物及其盐的摩尔比为1：1-5，优选1:1-3，更优选1:1。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选醇类溶剂，更优选C1-C6的醇，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的至少一种。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50-120℃，优选60-100℃，更优选70-100℃，最优选90℃。
11.一种卢吗哌酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，还包括由权利要求5-10任一所述制备方法制备化合物3的步骤。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自三乙基硅烷、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在室温下进行。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中烃基化反应原料为4-卤代-4'-氟苯丁酮，优选4-氯-4'-氟苯丁酮；反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在溶剂存在条件下进行，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选DMF和DMSO中的至少一种。
17.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中烃基化反应温度为60-150℃，优选70-120℃，更优选100℃。
18.化合物2或化合物3或权利要求1-4任一所述制备方法制备得到的化合物2或权利要求5-10任一所述制备方法制备得到的化合物3在制备卢吗哌酮中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种由化合物1制备化合物2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢负离子还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硅烷、二甲氧基乙氧基氢化铝、硼氢化配合物中的至少一种；所述硼氢化配合物优选二甲基硫化硼烷、thf化硼烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在低于35℃下反应，优选低于20℃，更优选低于10℃，最优选低于5℃，特别优选-20℃～5℃，最特别优选-10℃～5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选thf、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇或异丙醇中的至少一种。
5.一种化合物3的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，4-哌啶酮水合物及其盐选自哌啶-4,4-二醇盐，优选哌啶-4,4-二醇盐酸盐。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括由权利要求1-4任一所述制备方法制备化合物2的步骤。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物2和4-哌啶酮或其水合物及其盐的摩尔比为1：1-5，优选1:1-3，更优选1:1。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自反应惰性溶剂，优选醇类溶剂，更优选c1-c6的醇，特别优...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭立民，张伟，刘敏，曹琴，
申请(专利权)人：西安远大科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。