【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，具体涉及一种转移氢化合成(r)-肾上腺素的方法。
技术介绍
1、肾上腺素又名副肾素、副肾碱，是由人或动物的肾上腺髓质中提取或用人工方法合成，呈白色或类白色结晶性粉末，对α、β受体都有激动作用。属于非甾体激素类药，主要用于过敏性休克、支气管哮喘及心搏骤停的抢救，也用作止血药安络血的中间体。临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。其结构式如下：
2、
3、肾上腺素的分子结构中有一个手性中心，因此存在二个对映异构体，分别为(r)-肾上腺素和(s)-肾上腺素，其中只有(r)-肾上腺素具有生理活性。目前报道的肾上腺素的合成方法包括专利wo2016038422a1用肾上原酮(3,4-二羟基-α-甲氨基苯乙酮)配制成盐酸盐，在氢氧化钯催化下通氢气反应，得到的消旋肾上腺素再用酒石酸分拆、氨水中和，得到(r)-肾上腺素。
4、专利cn113735720a在此基础上做了一定的改进，仍以肾上腺酮类化合物为原料，在非氢气如甲酸盐作为供氢体、钯催化剂和酸性环境中生成消旋肾上腺素。但二种方法都存在重大的缺陷，即采用常规氢化还原的方式产物没有手性选择性，导致目标构型的产物摩尔收率低于50％，手性拆分操作也使得整个工艺流程造成大量的资源浪费和人力成本，不符合绿色化学的理念。
5、因此，开发出一条生产成本低、手性选择性高、操作简单高效、可大规模工业化生产(r)-肾上腺素的合成工艺具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种转移氢化合成(r)-肾上腺素的方法。此方法核心步骤是用转移氢化的方法获得单一构型的手性中间体，此方法反应的转化率高，产品光学纯度高，不需要化学拆分，大幅提高了收率，同时合成步骤少，工艺简单，适合大批量生产。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、以邻苯二酚为起始原料，通过傅克酰基化、转移氢化及甲胺取代反应生成(r)-肾上腺素，合成路线如下：
4、
5、步骤1将邻苯二酚、氯乙酰氯溶于1,2-二氯乙烷中，在无水三氯化铝的催化下，生成中间体2。步骤2中间体2经转移氢化反应得到中间体3。步骤3将中间体3溶于甲醇中，加入40％甲胺甲醇溶液反应得到目标产品(r)-肾上腺素。
6、步骤2转移氢化反应中使用的催化剂结构如下所示：
7、
8、优选(s,s)-cat.4。
9、步骤2转移氢化反应中使用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选甲醇。
10、步骤2转移氢化反应中使用的氢源为甲酸/三乙胺(5:2)、甲酸/二异丙基乙胺(5:2)、甲酸/二乙胺(5:2)、甲酸/甲酸钾(3:1)、甲酸/甲酸钠(3:1)，前述比例均为物质的量比(摩尔比)，优选甲酸/三乙胺(5:2)。
11、步骤2转移氢化反应中使用的底物与催化剂比(s/c)为1000～50000，优选10000。
12、步骤2转移氢化反应温度为20～80℃，优选40～60℃。
13、步骤2转移氢化反应时间为1～48小时，优选12～24小时。
14、步骤3反应温度为0～60℃，优选20～40℃。
15、步骤3中间体3与40％甲胺甲醇溶液的质量比为1:1～1:10，优选1:5。
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1.一种转移氢化合成(R)-肾上腺素的方法，其特征在于，以邻苯二酚为起始原料，通过傅克酰基化、转移氢化及甲胺取代反应生成(R)-肾上腺素，合成路线如下：
2.如权利要求1所述的合成(R)-肾上腺素的方法，其特征在于，将邻苯二酚、氯乙酰氯溶于1,2-二氯乙烷中，在无水三氯化铝的催化下，生成中间体2。
3.如权利要求1所述的合成(R)-肾上腺素的方法，其特征在于，中间体2经转移氢化反应得到中间体3。
4.如权利要求1所述的合成(R)-肾上腺素的方法，其特征在于，将中间体3溶于甲醇中，加入40％甲胺甲醇溶液反应得到(R)-肾上腺素。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的催化剂结构如下所示：
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选甲醇。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的氢源为甲酸/三乙胺(5:2)、甲酸/二异丙基乙胺(5:2)、甲酸/二乙胺(5
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的底物与催化剂比(S/C)为1000～50000，优选10000。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的反应温度为20～80℃，优选40～60℃。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应时间为1～48小时，优选12～24小时。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0～60℃，优选20～40℃。
12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应中间体3与40％甲胺甲醇溶液的质量比为1:1～1:10，优选1:5。
...【技术特征摘要】
1.一种转移氢化合成(r)-肾上腺素的方法，其特征在于，以邻苯二酚为起始原料，通过傅克酰基化、转移氢化及甲胺取代反应生成(r)-肾上腺素，合成路线如下：
2.如权利要求1所述的合成(r)-肾上腺素的方法，其特征在于，将邻苯二酚、氯乙酰氯溶于1,2-二氯乙烷中，在无水三氯化铝的催化下，生成中间体2。
3.如权利要求1所述的合成(r)-肾上腺素的方法，其特征在于，中间体2经转移氢化反应得到中间体3。
4.如权利要求1所述的合成(r)-肾上腺素的方法，其特征在于，将中间体3溶于甲醇中，加入40％甲胺甲醇溶液反应得到(r)-肾上腺素。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的催化剂结构如下所示：
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，转移氢化反应中使用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选甲醇。
7.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，吕良波，稂琪伟，丁小兵，
申请(专利权)人：台州爱申特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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