【技术实现步骤摘要】
本申请涉及有机合成，具体涉及一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺。
技术介绍
1、(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，其cas号为149182-72-9，其英文名为(s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide，可简写为(s)-ticc。该物质为抗艾滋药物沙奎那韦合成用的重要中间体。
2、目前现有的(s)-ticc合成工艺大多较为复杂，设备多且流程繁杂，且最终产物异构体含量较高，且含有较多有机杂质，会对其uv摩尔吸光系数(ε)造成影响，其最终产物的综合品质相对较差，因此需要对合成工艺进行改进。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其产品收率高，异构体含量低，品质好，且工艺设备简单，操作流程方便，安全性好。
2、本申请的技术方案如下：
3、本申请实施例提供了一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其包括如下步骤：
4、z-(s)-tic合成：向反应釜中加入水和液碱，边搅拌边加入(s)-tic，溶解后滴加z-cl进行反应，然后加入盐酸进行酸化析晶，得到z-(s)-tic，备用；
5、(s)-tic酸酐合成：向反应釜中加入甲苯和制备得到的z-(s)-tic，加热搅拌进行溶解，再滴加soc
6、成品合成：向反应釜中加入甲苯和叔丁胺，冷却后边搅拌边加入制备得到的(s)-tic酸酐进行反应，然后将反应物料转移至事先盛有盐酸的反应釜中进行酸化，静置分相，水相调节ph后脱色过滤，再对滤液调节ph析晶，得到成品。
7、其合成工艺中，液碱为naoh溶液；
8、(s)-tic的结构式为：
9、z-cl为氯甲酸苄酯，其结构式为：
10、z-(s)-tic的结构式为：
11、(s)-tic酸酐的结构式为：
12、产品(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的结构式为：
13、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述z-(s)-tic合成步骤中，加入(s)-tic溶解后冷却至15～20℃，再滴加z-cl，保持滴加反应温度为15～20℃。
14、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述z-(s)-tic合成步骤中，滴加过程和滴加完毕后维持物料ph为8～9，在保持ph不变后，再保温继续反应2～3h。
15、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述z-(s)-tic合成步骤中，滴加z-cl进行反应后，先通过甲苯对反应物料进行萃取，然后分相并向水相加入盐酸，调节ph为2～3，进行酸化析晶，析晶后再用40～50℃热水进行漂洗、离心并烘干，得到粉末z-(s)-tic；进一步的，通过甲苯对反应物进行萃取，重复萃取2次。
16、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述(s)-tic酸酐合成步骤中，加热至40～42℃搅拌进行溶解，再于40～42℃条件下滴加socl2反应5～7h。
17、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述(s)-tic酸酐合成步骤中，滴加socl2进行反应后，在40～42℃条件下负压浓缩，赶出反应体系中的so2/hcl，然后使反应体系冷却至0℃，再保温搅拌1h，然后经过离心、漂洗，再于40～45℃的条件下真空干燥后得到粉末(s)-tic酸酐。
18、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述成品合成步骤中，向反应釜中加入甲苯和叔丁胺，然后用液氮冷却至-20～-30℃，再边搅拌边加入制备得到的(s)-tic酸酐，保温搅拌反应1h。
19、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述成品合成步骤中，将反应物料转移至事先盛有6％稀盐酸的反应釜中，在20～30℃的条件下进行酸化，酸化完成后反应物料的ph为1～1.5。
20、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述成品合成步骤中，酸化并静置分相后，水相调节ph至6～7.5，然后加入活性炭脱色处理2h，再进行过滤。
21、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述成品合成步骤中，脱色过滤后，对滤液调节ph至9～10进行析晶，再保温搅拌5h，然后进行离心、漂洗，再于50℃条件下真空干燥8h，得到粉末状成品。
22、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述z-(s)-tic合成步骤中，滴加z-cl进行反应，通过tlc对反应物料进行茚三酮显色检测，确认反应物料内无(s)-tic，则判断反应完全，再继续进行后续步骤。
23、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述(s)-tic酸酐合成步骤中，滴加socl2进行反应，从反应物料中取样进行hplc检测，确认反应体系内z-(s)-tic含量小于5％后，停止反应并继续进行后续步骤。
24、进一步的，在本申请的一些实施例中，上述成品合成步骤中，边搅拌边加入(s)-tic酸酐进行反应，从反应物料中取样，检测物料中产品(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的含量大于95％，methy.ester<1.0％，停止反应并继续进行后续步骤。
25、相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：
26、针对第一方面，本申请实施例提供了一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其合成工艺反应式如下：
27、
28、其合成工艺中，以水、液碱、(s)-tic为原料制备得到z-(s)-tic，然后利用socl2进行关环、缩合，制备得到(s)-tic酸酐，其反应过程中操作条件温和，时间相对较短，工艺更加安全；其产出的so2和hcl易于被吸收处理，且工艺生产的(s)-tic酸酐不易消旋，进而保障后续工艺的稳定进行，保障产品的品质。
29、此外，其合成工艺在初步制备得到(s)-ticc后，进一步通过盐酸酸化，再分相并调节ph以及活性炭脱色、过滤，能够有效防止将二聚体和其他有机杂质带入到最终产品中影响产品的uv吸收ε(摩尔吸光系数)，能够有效提升产品品质，同时也能够省去繁琐的重复结晶操作，进一步简化工艺，提高合成工艺效率。
30、本申请方案提供的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺合成工艺，其设计了一种新的合成路线，能够有效提高产品(s)-ticc的纯度以及收率，其产物中异构体含量低，杂质少，且其工艺流程设备少，操作简单，工艺效率高，产品品质好，具有极高的经济效益。
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1.一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，其包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述Z-(S)-TIC合成步骤中，加入(S)-TIC溶解后冷却至15～20℃，再滴加Z-Cl，保持滴加反应温度为15～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述Z-(S)-TIC合成步骤中，滴加完毕后调节物料pH为8～9，保持pH不变后，再保温继续反应2～3h。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述Z-(S)-TIC合成步骤中，滴加Z-Cl进行反应后，先通过甲苯对反应物料进行萃取，然后分相并向水相加入盐酸，调节pH为2～3，进行酸化析晶，析晶后再用40～50℃热水进行漂洗、离心并烘干，得到粉末Z-(S)-TIC。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-
6.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述(S)-TIC酸酐合成步骤中，滴加SOCl2进行反应后，在40～42℃条件下负压浓缩，赶出反应体系中的SO2/HCl，然后使反应体系冷却至0℃，再保温搅拌1h，然后经过离心、漂洗，再于40～45℃的条件下真空干燥后得到粉末(S)-TIC酸酐。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述成品合成步骤中，向反应釜中加入甲苯和叔丁胺，然后用液氮冷却至-20～-30℃，再边搅拌边加入制备得到的(S)-TIC酸酐，保温搅拌反应1h。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述成品合成步骤中，将反应物料转移至事先盛有6％稀盐酸的反应釜中，在20～30℃的条件下进行酸化，酸化完成后反应物料的pH为1～1.5。
9.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述成品合成步骤中，酸化并静置分相后，水相调节pH至6～7.5，然后加入活性炭脱色处理2h，再进行过滤。
10.根据权利要求1所述的一种(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述成品合成步骤中，脱色过滤后，对滤液调节pH至9～10进行析晶，再保温搅拌5h，然后进行离心、漂洗，再于50℃条件下真空干燥8h，得到粉末状成品。
...【技术特征摘要】
1.一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，其包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述z-(s)-tic合成步骤中，加入(s)-tic溶解后冷却至15～20℃，再滴加z-cl，保持滴加反应温度为15～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述z-(s)-tic合成步骤中，滴加完毕后调节物料ph为8～9，保持ph不变后，再保温继续反应2～3h。
4.根据权利要求1所述的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述z-(s)-tic合成步骤中，滴加z-cl进行反应后，先通过甲苯对反应物料进行萃取，然后分相并向水相加入盐酸，调节ph为2～3，进行酸化析晶，析晶后再用40～50℃热水进行漂洗、离心并烘干，得到粉末z-(s)-tic。
5.根据权利要求1所述的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其特征在于，所述(s)-tic酸酐合成步骤中，加热至40～42℃搅拌进行溶解，再于40～42℃条件下滴加socl2反应5～7h。
6.根据权利要求1所述的一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄代忠，刘梅，方小龙，文浪，何开泰，杨坚，
申请(专利权)人：四川什邡市三高生化实业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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