制备氧代夸西泮的方法技术

一种制备氧化夸西泮的方法，该方法包括在四氢呋喃或乙酸乙酯中在碳酸钾存在下２，２，２－三氟乙基三氟甲磺酸酯与７－氯－１，３－二氢－５－（２－氟苯基）－２Ｈ－１，４－苯并二氮＊－２－酮回流反应。根据本发明专利技术的方法，可以高产率制备高纯度的氧代夸西泮。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Preparation method of oxygen generation of quazepam

A method for preparing oxide boast of diazepam, the method consists in tetrahydrofuran or ethyl acetate in the presence of potassium carbonate in 2, 2, 2 - three fluoroethyl three trifluoroacetic acid ester and 7 chloro 1, 3 - two H - 5 - (2 - difluorophenyl) - 2H - 1. 4 - benzene and two nitrogen * - 2 - ketone reflux reaction. According to the method of the invention can be produced in a high yield and high purity oxygen generation quazepam.

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及，氧代夸西泮是制备如下式(3)所示夸西泮的中间产物，夸西泮是镇静剂类的重要药物。 现有技术认为氧代夸西泮是通过下式所示的7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮的三氟乙基化来制备的。 然而，使用常规的卤化物如2，2，2-三氟乙基碘化物时，由于氟原子对电子的强吸引作用而使该化合物不能进行三氟化。已经发现具有较高反应活性的全氟烷基磺酸酯，特别是2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯可用作三氟乙基化剂代替那些常规的卤化剂(日本专利公开号60663/1990)。然而，用作三氟乙基化剂的2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯是一种特别的的化合物，不能进行工业生产并且昂贵。公开了使用无水极性中性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、环丁砜或这些溶剂与其它溶剂如烃(如，苯或甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷或氯仿)和醚(如，乙醚或二氧六环)的混合溶剂作为使用2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯的三氟乙基化反应的有效方法(日本专利公开24807/1990)。使用所述溶剂促进反应中N-烷基化反应，反应中包含含有胺和羰基两者的化合物，因为N-烷基化与O-烷基化的比例通过此反应中反应介质的极性来控制。用作药物中间材料的氧代夸西泮必须只包括少量杂质，特别是，只包括少量类似材料。所以，需要高产率制备高纯度氧代夸西泮的方法。因此，本专利技术的目的是提供一种高产率制备高纯度氧代夸西泮的方法，它使用容易购得的并且廉价的三氟乙基化试剂。鉴于上述情况，本专利技术人进行了广泛研究。结果是，本专利技术人发现使用可商购的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(J.Org.Chem.30，4322.(1965))作为三氟乙基化试剂以四氢呋喃或乙酸乙酯作为溶剂在碳酸钾存在下回流而使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮三氟乙基化可以高产率制备高纯度氧代夸西泮。这一发现导致完成本专利技术。专利技术概述具体来说，本专利技术的目的是提供一种制备下式(2)所示的氧代夸西泮的方法， 该方法包括在四氢呋喃或乙酸乙酯中在碳酸钾存在下使2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯与下式(1)所示的7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮回流反应。 本专利技术的其它目的、特征和优点将通过下文的描述变得更清楚。专利技术详述和优选的实施方案本专利技术使用的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯按摩尔比计优选与化合物(1)等摩尔或略多于化合物(1)。化合物(1)的1.15-1.2倍是足够的。本专利技术使用的碳酸钾的量按摩尔比计优选多于2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，特别是2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的约1.5-3倍。在本专利技术中，使用乙酸乙酯或四氢呋喃作为溶剂。如果使用具有比这些化合物极性高的溶剂如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺，以大约30％的产率产生O-烷基化物。如果使用具有比这些化合物极性低的溶剂如甲苯，反应几乎不进行并且原材料未进行反应。优选的是使用的乙酸乙酯或四氢呋喃的量使得溶剂的极性不受溶质的影响，具体来说，7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的5倍或更多。根据本专利技术使用乙酸乙酯或四氢呋喃的方法，原料在回流8-20小时后消失而获得N-烷基化物，具体来说是氧代夸西泮。所得副产物O-烷基化物的比例为3％或更少。反应后，除去碳酸钾并用饱和的烃溶剂结晶反应物来获得高纯度氧代夸西泮。根据本专利技术的方法，以高产率低消耗制备高纯度氧代夸西泮。实施例本专利技术将通过实施例进行详细描述，这些实施例应当不对本专利技术构成限定。实施例1将1克7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮、0.94克2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和1克碳酸钾加到10毫升乙酸乙酯中并将混合物回流16小时。冷却后，加入10毫升水来洗涤反应物。分离乙酸乙酯层，然后真空浓缩。将己烷加到残渣中，过滤沉淀的结晶而获得1.18克氧代夸西泮(产率92％)。实施例2将2克7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮、2克2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和2克碳酸钾加到20毫升四氢呋喃中并将混合物回流20小时。冷却后，过滤反应物。真空浓缩滤液。将己烷加到残渣中，过滤沉淀的结晶而获得2.45克氧代夸西泮(产率95％)。显而易见的是，根据上述技术可能有各种各样的修饰和变化。所以，可以理解的是在本专利技术的权利要求的范围内，本专利技术可用与上述方法不同的方法实施。权利要求1.一种制备下式(2)所示的氧代夸西泮的方法，该方法包括在四氢呋喃或乙酸乙酯中在碳酸钾存在下2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯与下式(1)所示的7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮回流反应。全文摘要一种制备氧化夸西泮的方法,该方法包括在四氢呋喃或乙酸乙酯中在碳酸钾存在下2,2,2－三氟乙基三氟甲磺酸酯与7－氯－1,3－二氢－5－(2－氟苯基)－2H－1,4－苯并二氮－2－酮回流反应。根据本专利技术的方法,可以高产率制备高纯度的氧代夸西泮。文档编号C07B61/00GK1257071SQ9912673公开日2000年6月21日 申请日期1999年12月14日 优先权日1998年12月14日专利技术者小川正树, 北史男 申请人:爱诗爱诗制药株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式（２）所示的氧代夸西泮的方法，＊＊＊ （２）该方法包括在四氢呋喃或乙酸乙酯中在碳酸钾存在下２，２，２－三氟乙基三氟甲磺酸酯与下式（１）所示的７－氯－１，３－二氢－５－（２－氟苯基）－２Ｈ－１，４－苯并二氮＊－２－酮回流反 应。＊＊＊ （１）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小川正树，北史男，
申请(专利权)人：爱诗爱诗制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]