【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学的，尤其是涉及一种微管式反应连续制备白皮杉醇的方法。
技术介绍
1、白皮杉醇的化学式为c14h12o4，是一种具有抗白血病活性的天然小分子化合物，能够抑制非受体激活酶、脾酪酸激酶以及淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶。白皮杉醇是一种化学结构类似于白藜芦醇的化合物，广泛存在于葡萄、蓝莓、百香果等蔬果中，它可抑制未成熟脂肪细胞的生长发育，从而达到减肥的目的。除此之外，白皮杉醇还有助于预防癌症、心脏病以及神经疾病。
2、目前直接从植物提取白皮杉醇成本较高，且收率很低。但白皮杉醇的化学结构类似于白藜芦醇的化合物来源比较广泛(如花生、葡萄(红葡萄酒)、虎杖、桑椹等植物中，现从植物中提取工艺成熟，价格便宜。现已有大量文献报道采用人工化学合成法制备白皮杉醇，白皮杉醇的合成关键主要是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成，在制备过程存在顺反异构的问题。
3、专利cn201110253242.8报道了白皮杉醇的方法以二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，3,5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3,5-二甲氧基苯甲醛发生缩合反应，生成3,4,3',5'-四甲氧基二苯乙烯；然后以二氯甲烷为溶剂，以三溴化硼为催化剂，3,4,3',5'-四甲氧基二苯乙烯发生脱甲基反应，生成白皮杉醇。但是，该方法制得白皮杉醇的收率较低，收率仅为45～50％。
4、李晓霞，晏日安和段翰英在《精细化工》2011年第5期中报道了利用wittig-horne反应合成白皮杉醇的方法。该合成路线起始原料昂贵且合成过程中使用了有毒物质p
5、另外，文献资料(plant catechols and their s-glutathionyl conjugates asantinitrosating agents:expedient synthesis and remarkable potency of 5-s-glutathionylpiceatannol，chemical research in toxicology,21,12,2407-2413)中报道采用了以白藜芦醇为原料，甲醇为溶剂，在-78℃的低温下，利用邻碘酰基苯甲酸(ibx)氧化70min。氧化后的中间体用还原剂na2s2o4还原，得到白皮杉醇，反应方程式如下：
6、
7、但是，利用ibx试剂氧化白藜芦醇时，需要在很低的反应温度下才有较高的反应收率，反应能耗较高。另外，随着投料量的增加，副产物亦随之增加，产品收率有所降低。
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中的问题，本专利技术提供了一种微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，采用dmp作为氧化剂，利用微管式反应连续氧化白皮杉醇的方法，实现产品的生产制备。与ibx相比，dmp试剂在溶剂中的溶解性更好，有利于实施微管式反应。通过采用dmp和微管式反应的联合应用，可以在较高温度(接近0℃)的条件下连续氧化白藜芦醇。另外，进一步通过对还原剂的研究，也筛选出了na2s2o4，nabh4，kbh4等试剂用于还原中间醌，得到最终产品。试验证明，采用以上工艺可以有效减少副反应，得到高质量高收率的白皮杉醇。同时，也大大减少了能耗，使其适合白皮杉醇的商业化生产。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案予以实现：一种微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，包括在微管式反应器中进行的步骤(1)和在釜式反应器中进行的步骤(2)：
3、(1)
4、
5、(2)
6、
7、作为优选，具体包括如下步骤：
8、(1)采用两股进料的方式，将a股溶液和b股溶液打入微管式反应器进行反应，反应温度为-5～0℃，压力为0.15～0.3mpa，反应器内停留时间为40～100s；所述a股溶液为白藜芦醇和有机溶剂ⅰ的混合溶液；所述b股溶液为dmp和有机溶剂ⅱ的混合溶液；
9、(2)反应完成后，出料至釜式反应器中与还原剂的水溶液进行还原反应，再经后处理，得到白皮杉醇。
10、文献资料(plant catechols and their s-glutathionyl conjugates asantinitrosating agents:expedient synthesis and remarkable potency of 5-s-glutathionylpiceatannol，chemical research in toxicology,21,12,2407-2413)中报道的制备方法，经本申请人小试研究后发现，利用ibx试剂氧化白藜芦醇时，需要很低的反应温度(-60℃以下)，否则收率不高。另外，随着投料量的增加，副产物亦随之增加，产品收率有所降低。据推测，反应过程中形成的中间醌可能发生了自身聚合或其他反应，而在釜式反应器中反应，由于传质传热效果变差，导致了副产物的增加。本申请人尝试利用连续化微通道反应消除放大效应的影响，但是，由于ibx氧化剂在溶剂中的溶解度很差，即使利用连续化微通道反应促进反应进行、提高反应效率，也无法在较高温度下反应，不仅易发生管道堵塞现象，而且副反应仍较多，导致无法实现连续化微通道工艺，收率较低。
11、关于白藜芦醇氧化成中间体醌的氧化反应，受到反应物以及反应条件的影响，常规氧化剂(如kmno4,k2cr2o7，naclo3等)并不能达到良好的反应效果，且副产物多，效果均不理想。经研究发现，dmp(戴尔-马丁试剂)的氧化效果与ibx类似，能够适应于白藜芦醇氧化成中间体醌的反应物条件，但在釜式反应器中反应也需要很低的反应温度，且副反应的增加导致了收率的降低。本专利技术通过采用dmp和微管式反应的联合应用，可以在较高温度(接近0℃)的条件下连续氧化白藜芦醇，提高反应温度将降低dmp在有机溶剂中的溶解度，但通过调节微通道反应的反应参数，包括溶液浓度、原料比例以及微通道参数等条件，可以使得在较高温度下dmp的高效氧化效果，实现在微通道中的连续氧化反应。并且，经dmp氧化剂氧化反应后，所得中间体醌类物质活性较大，很容易被还原剂还原，且还原反应所需的活化能很低，因而还能够缩短还原反应的时间，提高反应效率。
12、作为优选，微管式反应器内，白藜芦醇和dmp的摩尔比为1：1～1.5。
13、作为优选，所述a股溶液中白藜芦醇的质量浓度为5～15％，更优选为5～10％。
14、作为优选，所述b股溶液中dmp的质量浓度为3～15％，，更优选为5～10％，dmp为戴斯-马丁氧化剂。
15、有机溶剂ⅰ和有机溶剂ⅱ的用量相对减少，可以提高反应效率，但溶液的质量浓度无法太大，否则原料不易溶解，易堵管道，难以实施微通道反应。
16、作为优选，所述还原剂为nabh4，kbh4或na2s2o4。
17、作为优选，所述还原剂的水溶液中还原剂的质量浓度为10～30％；所述还原剂的水溶液的温度控制为0～20℃。...
【技术保护点】
1.一种微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，包括在微管式反应器中进行的步骤(1)和在釜式反应器中进行的步骤(2)：
2.根据权利要求1所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，微管式反应器内，白藜芦醇和DMP的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述A股溶液中白藜芦醇的质量浓度为5～15％。
5.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述B股溶液中DMP的质量浓度为3～15％，DMP为戴斯-马丁氧化剂。
6.根据权利要求2-5之一所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述还原剂为NaBH4，KBH4或Na2S2O4；所述还原剂的水溶液中还原剂的质量浓度为10～30％；所述还原剂的水溶液的温度控制为0～20℃。
7.根据权利要求2-5之一所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述还原反应为混合搅拌反应
8.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述有机溶剂Ⅰ为甲醇，乙醇，丙酮和乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述有机溶剂Ⅱ为甲醇，乙醇，丙酮，乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
10.根据权利要求2或9所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述后处理包括：将反应后料液减压浓缩，再加入乙酸乙酯静置分层，有机层加水水洗并通过无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，浓缩液加入二氯甲烷结晶，过滤后再进行重结晶，得到白皮杉醇。
...【技术特征摘要】
1.一种微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，包括在微管式反应器中进行的步骤(1)和在釜式反应器中进行的步骤(2)：
2.根据权利要求1所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，微管式反应器内，白藜芦醇和dmp的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述a股溶液中白藜芦醇的质量浓度为5～15％。
5.根据权利要求2所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述b股溶液中dmp的质量浓度为3～15％，dmp为戴斯-马丁氧化剂。
6.根据权利要求2-5之一所述微管式反应连续制备白皮杉醇的方法，其特征在于，所述还原剂为nabh4，kbh4或na2s2o4；所述还原剂的...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛勤勇，杨硕，阳学文，陈庆，杜益辉，
申请(专利权)人：浙江普洛得邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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