【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种盐酸奥扎莫德中间体的制备方法。
技术介绍
1、奥扎莫德，英文名为ozanimod，化学名为5-[3-[(1s)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1h-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。奥扎莫德是美国scripps研究所和美国celgene公司联合开发的一种治疗多发性硬化症(ms)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗，其化学结构式如下：
2、
3、关于盐酸奥扎莫德的合成方法报道的相关文献较多，其中美国专利us20180016244a1(wo2016164180)、cn102762100b(wo2011060392)、us20210340115a1中合成路线如下：
4、
5、但该工艺在环化过程制备关键中间体(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i时存在如下问题：①需要缩合剂hobt/edc的参与，一方面其副产物难于除去，另一方面原子经济性也较低；②反应需要在85℃下过夜反应，其纯度同样较低，仅为67％。
6、鉴于目前制备盐酸奥扎莫德关键中间体(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i时存在上述
技术实现思路
1、针对目前制备盐酸奥扎莫德关键中间体(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i时存在的诸多问题，本专利技术提供了一种新的制备盐酸奥扎莫德关键中间体(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i的方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
3、一种如式(i)所示的盐酸奥扎莫德关键中间体i的制备方法，化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2与5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm反应制得化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i；合成路线如下：
4、
5、如式(i)所示的盐酸奥扎莫德关键中间体i，其制备方法包括如下步骤：
6、室温，将(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2、5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm、碱加入二甲亚砜中，控温tb反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水中，二氯甲烷提取，有机相减压浓缩至干即为化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i。
7、优选地，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钾。其中，所述的碱可以用其水合物，如氢氧化锂一水合物。
8、优选地，所述的(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2与5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm的投料摩尔比为1：1.6～3.0，优选1：2.2。
9、优选地，所述的(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2与碱的投料摩尔比为1：1.4～2.5，优选1：1.8。
10、优选地，所述的反应温度tb为15～50℃，优选25～30℃。
11、其中，化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2，可按现有技术或者以下路线和方法制备。
12、室温，将化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-1、盐酸羟胺、缚酸剂加入干燥的反应溶剂a中，控温ta反应，经检测反应完毕后，将反应液过滤，减压浓缩除去反应溶剂a，加入纯化水，萃取剂提取，有机相减压浓缩至干即为化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2；合成路线如下：
13、
14、优选地，所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或其组合，优选碳酸钾。
15、优选地，所述的反应溶剂a为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或其组合，优选叔丁醇。
16、优选地，所述的化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-1与盐酸羟胺、缚酸剂的投料摩尔比为1：1.5～3.5：1.5～3.5，优选1：2.4：2.4。
17、优选地，所述的反应温度ta为50～85℃，优选80～85℃。
18、优选地，后处理所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合，优选二氯甲烷。
19、本专利技术的有益效果：
20、1.本专利技术提供了一条简便高效的制备盐酸奥扎莫德关键中间体i的方法，以(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2与5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm在强碱性条件下成1,2,4-噁二唑环制得目标产品，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。
21、2.本工艺在环化步骤无需使用缩合剂，使得目标产品无缩合剂副产物的残留；选用5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm醛基化合物，避免了现有技术中选用带有酸或酰氯等底物带来的副反应。所得产品纯度高，收率较高。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的盐酸奥扎莫德关键中间体I的制备方法，其特征在于，化合物(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(N-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯I-2与5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈SM反应制得化合物(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯I；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(N-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯I-2与3-氰基-4-异丙氧基苯甲醛SM的投料摩尔比为1：1.6～3.0，优选1：2.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的(S)-2-(叔丁基二甲
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度TB为15～50℃，优选25～30℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(N-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯I-2的制备方法：由化合物(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯I-1、盐酸羟胺反应制得；合成路线如下：
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的盐酸奥扎莫德关键中间体i的制备方法，其特征在于，化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i-2与5-甲酰基-2-异丙氧基苄腈sm反应制得化合物(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯i；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的(s)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基(4-(n-羟基-甲脒基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，鲍广龙，张立，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。