【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物精制领域，具体涉及一种达比加群酯游离碱粗品的纯化方法。
技术介绍
1、甲磺酸达比加群酯(dabigatran etexilate)是由德国勃林格殷格翰公司开的一种口服凝血酶抑制剂，该药于2008年在欧洲获得上市许可，2010年美国fda批准达比加群酯用于脑卒中和非瓣膜性房颤疾病的预防，是继法华林之后fda批准的首个新型口服抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯在体内转化为活性成分达比加群，通过抑制凝血酶发挥抗凝血效应，具有可口服、强效、无特殊用药检测、药物相互作用少等优点，受到众多制药企业的青睐。其结构式如下式所示：
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3、专利wo1998037075报道了一种达比加群酯的制备方法，该制备方法是将化合物1在氯化氢乙醇条件下发生pinner反应，再和碳酸铵生成脒类化合物2，脒类化合物2在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应生成得到目标产物达比加群酯；
4、
5、目前甲磺酸达比加群酯的纯化方法主要是先对达比加群酯游离碱进行精制，精制后的达比加群酯游离碱与甲磺酸成盐制备甲磺酸达比加群酯。
6、为了确保杂质能够有效去除，专利cn 105859686 b公布的精制方法较为复杂，需饮用水打浆、丙酮水重结晶、四氢呋喃/乙酸乙酯等多次精制，该方法虽能改善杂质水平，但仍然无法确保最终产品甲磺酸达比加群酯的外观颜色符合标准要求，并且后续杂质增加过快，存在风险。
7、因此，鉴于达比加群酯的优异治疗效果，开发一种能减少杂质降解、改善产品的稳定性和产品外观的达比加群酯游离碱纯化方
技术实现思路
1、本专利技术人在根据wo1998037075公开的制备方法合成达比加群酯过程中，发现中间体化合物2往往无法反应完全，伴随着产品析出，在产品快速析出的过程中，少量的缚酸剂(如碳酸钾)不可避免地包裹在产品中也一并析出，在实际生产中，该缚酸剂很难被发现，而在后续达比加群酯甲磺酸的稳定性试验中发现对稳定性影响变得突出特别是水解杂质，严重影响产品的纯度。
2、其中水解杂质的结构式如下式所示：
3、
4、针对现有技术中的缺点和不足，本专利技术提供了一种达比加群酯游离碱的纯化方法，该方法包括：将含达比加群酯游离碱粗品加到含卤代烃和酸的溶剂中，搅拌形成达比加群酯游离碱料液。
5、在一些实施方式中，所述卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、氯苯，优选为二氯甲烷；
6、在一些实施方式中，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、草酸的一种或多种；
7、在一些实施方式中，所述的酸为乙酸或盐酸；
8、在一些实施方式中，所述达比加群酯游离碱粗品、卤代烃和酸的用量质量体积比为1:2～50:0.2～10，优选为1:5～20:0.2～5。
9、在一些实施方式中，得到的达比加群酯游离碱溶液经水洗分层，有机层加入碱调ph值,冷却析晶或浓缩，得达比加群酯游离碱纯品；
10、在一些实施方式中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸铵、碳酸氢铵、氨水的一种或多种，优选氨水；
11、在一些实施方式中，所述ph值可调节至6～11，进一步地，ph值可调节至8～9；
12、在一些实施方式中，所述的冷却温度为0～10℃，浓缩温度为10～50℃之间，优选20～40℃。
13、在一些实施方式中，达比加群酯游离碱纯品可进一步纯化，该纯化方法包括以下步骤：
14、(1)将达比加群酯游离碱纯品溶解在丙酮中，加水析晶，过滤得达比加群酯二次精制品；
15、(2)将达比加群酯二次精制品加入乙酸乙酯重结晶，烘干，得达比加群酯三次精制品。
16、在一些实施方式中，达比加群酯游离碱纯品、丙酮、水、乙酸乙酯的用量质量体积比为1:2～20:0.4～40:5～20。
17、在一些实施方式中，根据本专利技术的纯化方法获得的达比加群酯游离碱可转化成甲磺酸达比加群酯。
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1.一种达比加群酯游离碱粗品的纯化方法，其特征在于，该方法包括：将含达比加群酯游离碱粗品加到含卤代烃和酸的溶剂中，搅拌形成达比加群酯游离碱料液。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、氯苯，优选为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、草酸的一种或多种，优选乙酸或盐酸。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的达比加群酯游离碱粗品、卤代烃和酸的用量质量体积比为1:2～50:0.2～10，优选为1:5～20:0.2～5。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述达比加群酯游离碱料液经水洗分层，有机层加入碱调pH值,冷却析晶或浓缩，得达比加群酯游离碱纯品。
6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸铵、碳
7.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的pH值为6～11，优选8～9。
8.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的冷却温度为0～10℃；浓缩温度为10～50℃之间，优选20～40℃。
9.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述达比加群酯游离碱纯品可进一步纯化，该纯化方法包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述达比加群酯游离碱纯品、丙酮、水、乙酸乙酯的用量质量体积比为1:2～20:0.4～40:5～20。
11.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述方法获得的达比加群酯游离碱可转化成甲磺酸达比加群酯。
...【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯游离碱粗品的纯化方法，其特征在于，该方法包括：将含达比加群酯游离碱粗品加到含卤代烃和酸的溶剂中，搅拌形成达比加群酯游离碱料液。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、氯苯，优选为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、草酸的一种或多种，优选乙酸或盐酸。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的达比加群酯游离碱粗品、卤代烃和酸的用量质量体积比为1:2～50:0.2～10，优选为1:5～20:0.2～5。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述达比加群酯游离碱料液经水洗分层，有机层加入碱调ph值,冷却析晶或浓缩，得达比加群酯游离碱纯...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈崇华，赖云飞，廖妲，朱元勋，颜峰峰，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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