【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种3-氟苯磺酰氯的制备方法。
技术介绍
1、fexuprazan（非苏拉赞）是一种新型质子泵抑制剂（ppi），对腐蚀性食管炎具有良好的治疗效果。与传统h+/k+-atp酶抑制剂类ppis（如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）不同，非苏拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（p-cab）。2020年5月，大熊制药在2020年消化疾病周（ddw）上首次公布了非苏拉赞治疗糜烂性食管炎患者的的iii期临床研究数据。结果显示：治疗第8周，非苏拉赞显示出99%的黏膜愈合率，且患者耐受性良好。在有中重度症状的患者中，与埃索美拉唑（esomeprazole，nexium，耐信）相比，非苏拉赞表现出显著更快和更好的胃灼热缓解，且这种胃灼热缓解在夜间得以维持。此外，非苏拉赞治疗还能改善咳嗽等非典型症状。
2、
3、非苏拉赞
4、3-氟磺酰氯是合成非苏拉赞的关键中间体，开发适合工业化生产3-氟磺酰氯的方法具有重要意义。但是，目前合成3-氟苯磺酰氯的方法报道很少。文献（sridharmadabhushi等，green chem., 2014, 16, 3125–3131 ）报道了一种制备3-氟磺酰氯的方法，该方法以3-氟苯硫酚为起始原料，在单过硫酸氢钾复合盐（oxone）和kcl的存在下，在水中室温反应12分钟制备得到了3-氟磺酰氯。
5、
6、但是，一方面，该方法采用了单过硫酸氢钾复合盐（oxone），物料成本高；另一方面，3-氟磺酰氯在水中稳定性不好，该
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种制备3-氟苯磺酰氯的新方法。
2、本专利技术提供了一种制备3-氟苯磺酰氯的方法，所述方法包括以下步骤：
3、3-氟苯硫酚与氯气在有机溶剂中反应，得到3-氟苯磺酰氯。
4、进一步地，制备3-氟苯磺酰氯的方法中，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：（2-5），所述有机溶剂为醇类溶剂、酸中的一种或两种；所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：（5-15），所述反应的温度为25-40℃，反应的时间为1-2小时。
5、进一步地，制备3-氟苯磺酰氯的方法中，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：3，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述酸选自盐酸或醋酸中的一种或两种，所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：10，所述反应的温度为35℃，反应的时间为1.5小时。
6、进一步地，制备3-氟苯磺酰氯的方法中，所述反应结束后，还包括以下纯化步骤：浓缩，精馏。
7、进一步地，所述3-氟苯硫酚的制备方法包括以下步骤：
8、（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷与醇类试剂反应，得到3-氟苯硫酚。
9、进一步地，3-氟苯硫酚的制备方法中，所述醇类试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷与醇类试剂的质量比为1：（6-15）；所述反应的温度为45-60℃，反应的时间为2-5小时。
10、进一步地，3-氟苯硫酚的制备方法中，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷与醇类试剂的质量比为1：10；所述反应的温度为55℃，反应的时间为4小时。
11、进一步地，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷的制备方法包括以下步骤：
12、3-氟硫代苯甲醚与氯气在有机溶剂中反应，得到（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷。
13、进一步地，（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷的制备方法中，所述3-氟硫代苯甲醚、氯气的摩尔比为1：（4-8）；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两种以上，所述3-氟硫代苯甲醚与有机溶剂的质量比为1：（5-15）；所述反应的温度为25-40℃，反应的时间为1-2小时。
14、进一步地，（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷的制备方法中，所述3-氟硫代苯甲醚、氯气的摩尔比为1：5；所述3-氟硫代苯甲醚与有机溶剂的质量比为1：10；所述反应的温度为35℃，反应的时间为1.5小时。
15、进一步地，所述3-氟硫代苯甲醚的制备方法包括以下步骤：
16、间二氟苯与二甲基二硫在碱的存在下于有机溶剂中反应，得到3-氟硫代苯甲醚。
17、进一步地，3-氟硫代苯甲醚的制备方法中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、氢化钠一种或两种以上；所述间二氟苯、二甲基二硫与碱的摩尔比为1：（0.4-0.8）：（1.0-1.5）；所述间二氟苯与有机溶剂的质量比为1：（5-15）；所述反应的温度为30-70℃，反应的时间为2-6小时。
18、进一步地，3-氟硫代苯甲醚的制备方法中，所述间二氟苯、二甲基二硫与碱的摩尔比为1：0.6：1.3；所述间二氟苯与有机溶剂的质量比为1：10；所述反应的温度为60℃，反应的时间为4小时。
19、进一步地，3-氟硫代苯甲醚的制备方法中，所述反应结束后，还包括用酸淬灭的步骤。
20、与现有技术相比，本专利技术制备3-氟苯磺酰氯的方法采用的试剂均为常见试剂，原料廉价易得，避免了对单过硫酸氢钾复合盐（oxone）和kcl的使用，使用物料少，成本低，合成工艺短，产物收率高，无苛刻的反应条件，操作方便、安全，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
21、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
22、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
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1.一种制备3-氟苯磺酰氯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：（2-5），所述有机溶剂为醇类溶剂、酸中的一种或两种；所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：（5-15），所述反应的温度为25-40℃，反应的时间为1-2小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：3，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述酸选自盐酸或醋酸中的一种或两种，所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：10，所述反应的温度为35℃，反应的时间为1.5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括以下纯化步骤：浓缩，精馏。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述醇类试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷与醇类试剂的质量比为1
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷的制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述3-氟硫代苯甲醚、氯气的摩尔比为1：（4-8）；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两种以上，所述3-氟硫代苯甲醚与有机溶剂的质量比为1：（5-15）；所述反应的温度为25-40℃，反应的时间为1-2小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述3-氟硫代苯甲醚的制备方法包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、氢化钠一种或两种以上；所述间二氟苯、二甲基二硫与碱的摩尔比为1：（0.4-0.8）：（1.0-1.5）；所述间二氟苯与有机溶剂的质量比为1：（5-15）；所述反应的温度为30-70℃，反应的时间为2-6小时。
...【技术特征摘要】
1.一种制备3-氟苯磺酰氯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：（2-5），所述有机溶剂为醇类溶剂、酸中的一种或两种；所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：（5-15），所述反应的温度为25-40℃，反应的时间为1-2小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚与氯气的摩尔比为1：3，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述酸选自盐酸或醋酸中的一种或两种，所述3-氟苯硫酚与有机溶剂的质量比为1：10，所述反应的温度为35℃，反应的时间为1.5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括以下纯化步骤：浓缩，精馏。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述3-氟苯硫酚的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述醇类试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上，所述（3-氟苯基）(三氯甲基)硫烷与醇类试剂的质量比为1：（6...
【专利技术属性】
技术研发人员：李显军，侯李，庄明晨，李楷，樊庆敏，郭小军，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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