合成伐伦克林中间体２，３，４，５－四氢－１，５－亚甲基－氢－苯并氮杂卓的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成伐伦克林中间体２，３，４，５－四氢－１，５－亚甲基－氢－苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤：在催化剂作用下，将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸溶液混合生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热反应，合成化合物１；将臭氧通入化合物１的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物２，再将化合物２滴加到三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺的混合溶液中，合环生成化合物３；将化合物３在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得Ｍ中间体２，３，４，５－四氢－１，５－亚甲基－氢－苯并氮杂卓。优点是：极大简化了制备伐伦克林中间体的方法，生产工艺简单、操作安全，对环境以及生产成本控制都能得到良好的保证，收率提高，可以成为大工业化生产的工艺。

Methods for the synthesis of intermediates 2, 3, 4, 5 - four, hydrogen 1 -, 5 - methylene - hydrogen - benzo - aza

The invention relates to a synthesis of varenicline intermediates 2, 3, 4, 5 - four - 1 - 5 hydrogen method, methylene hydrogen benzodiazepine, which comprises the following steps of: under the action of catalyst, the isoamyl nitrite mixed with anthranilic acid solution of diazonium salt then the diazonium salt with cyclopentadiene mixing, heating reaction, synthesis of compound 1; the ozone solution of compound 1, the complete transformation after adding a reducing agent to form compound 2, then the mixed solution of compound 2 drops to three acetoxy sodium borohydride and benzylamine, and ring compounds 3 will be generated; compound 3 in the palladium debenzylated hydrogenation of carbon under the effect of preparation of M intermediates 2, 3, 4, 5 - four - 1 5 - methylene hydrogen, hydrogen - benzodiazepine. The advantages are: greatly simplifies the preparation method of varenicline intermediates, the production process is simple and safe operation, the environment and the production cost control can be well ensured, improve the yield, can become the process of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
,3,4,5-四氢-1,5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法
本专利技术涉及有机中间体的合成，尤其涉及一种，3，4，5-四 氢-1， 5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。
技术介绍
伐仑克林酒石酸盐(varenicline t trate)是由美国辉瑞公司研制开发的用于 治疗尼古丁成瘾的药物。其商品名为Chantix，先后于2006年5月和8月由美国FDA和欧 洲EMEA批准上市。 伐伦克林是一种新化学实体化合物，化学名称7，8，9， 10-四氢-6H-6， 10-亚甲基 吡嗪基 苯氮杂卓-L-酒石酸盐； 英文名称 7， 8， 9， 10_tetrahydro_6H_6， 10-methanopyrazino benzaz印ine L—tartrate 5 分子式为C17H19N306 ; 相对分子质量为361. 3 ; CAS登记号为375815-87-5。 伐伦克林能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体a 4 |3 2亚型高度选择性结合。其戒 烟作用认为是与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中轻度尼古丁样作用，剌激少量多巴 胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的成瘾性；同时它还能阻断尼古丁与a 4 |3 2受体的结合，消 除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的剌激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，从而消除 吸烟者习惯性和依赖性的物质基础，降低吸烟欲望。伐伦克林主要用于戒烟的辅助治疗，临 床试验结果表明伐伦克林的治疗效果明显优于其他戒烟药物。在临床应用中伐伦克林最常 见的不良反应有消化系统反应(如口干、恶心、呕吐、胃肠胀气、消化不良、腹痛、便秘、味觉 障碍)、神经系统反应(如食管反流和头痛、多梦、失眠、睡眠紊乱等)、呼吸系统症状(如鼻 液溢、呼吸困难)，以及变态反应(如皮肤瘙痒、药疹等)。伐伦克林作为一种新化学实体 化合物，很多专利对其合成路线和化合物进行了保护，如欧洲专利(EP1259489)、日本专 利(JP 2003/524002)、世界专利(W0 2001/062736)、美国专利(US6605610)、欧洲专利(EP 1383733)等。伐伦克林是第一个通过影响尼古丁依赖性神经机制产生戒烟效果的药物，也 是美国FDA近十年来批准的第一个戒烟处方药，其戒烟疗效优于现有的戒烟药物，使戒烟 者戒烟的成功率大大提高，拥有广阔的市场前景。 纵观所查阅到的文献和专利，伐伦克林的合成路线主要有如下几条 原有合成路线一<formula>formula see original document page 5</formula> 原有合成路线二<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 5</formula> 原有合成路线三<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 5</formula> 对比三条路线，可以发现最关键的部分在于如何有效的得到中间体M(下称M中间体)。其中路线一要用到又昂贵又剧毒的0804;路线二用到危险易燃的丁基锂，还要用到重铬酸钾，产生大量的铬泥，不仅分离困难还有可能造成严重的环境污染；路线三在路线较长 的同时还要用到较大量的贵金属催化剂，而且对反应条件的控制十分严格。从工业化生产 的角度，有必要对其合成路线进行适当的调整，并改进工艺，提高收率。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对已有技术存在的不足，提供一种合成M中间 体2， 3， 4， 5-四氢-1， 5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。 本专利技术解决上述技术问题所采取的技术方案是一种合成伐伦克林M中间体2，3， 4， 5-四氢-1 ， 5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤 第一步将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸在溶剂中混合，经催化剂催化生成重氮 盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热35 70°C反应，合成化合物1 ，其中，所述的邻氨基 苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料量按摩尔比计为1 : 1.5 1.7 : 0.007 1.5，所述 的环戊二烯的投料量为1. 2 1. 5摩尔，反应收率可达75% ; 第二步将臭氧通入化合物1的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物2 ;然 后，三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺加到溶剂中获得混合溶液，再将化合物2滴加到混合溶液 中，合环生成化合物3，其中，化合物1、还原剂、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料量按摩尔 比计为l : 1.5 2. 0 : 1 1. 1 : 2. 5 3. 5，臭氧化和合环步骤的总收率可以达到58%; 第三步将化合物3在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得M中间体2， 3， 4， 5-四 氢-1 ， 5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，该步收率可以达到94% ，反应式为 本专利技术结合已有的合成路线并进行适当的调整。首先，在合成中间体化合物1时，采用邻氨基苯甲酸和亚硝酸异戊酯代替邻二溴苯和丁基锂作为反应原料，原料成本得以降低，反应体积减小，反应更加可控，收率可以得到保障，生产安全可以得到更为有效的保障；其次，回避了将双键直接氧化成二酸的路线，选择将双键氧化成二醛，这样可以不至于用到对环境污染严重的重铬酸钾，而且采用环境友好的臭氧来代替剧毒的四氧化锇，使生产工艺简单、操作安全以及环境保护上以及生产成本上都能得到良好的保证。 在上述方案的基础上，第一步中，所述的催化剂为三氯乙酸、三氟乙酸中的一种，其中，邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料摩尔比可以为1 : 1.5,1.52,1.55，1. 58， 1. 6， 1. 62， 1. 65， 1. 68或1.7 : 0. 007， 0. 01 ， 0. 02， 0. 05， 0. 08， 0. 1 ， 0. 15， 0. 2， 0. 3，0. 5，0. 6，0. 8，1. O，l. 2，1. 3或1. 5 ;环戊二烯的投料量可以为1. 2， 1. 25， 1. 3， 1. 35， 1. 4，1.45或1.5摩尔。 在上述方案的基础上，为混合均匀，邻氨基苯甲酸和催化剂加入在溶剂中，在冰浴-10 ot:条件下搅拌并滴加亚硝酸异戊酯，滴加完毕撤除冰浴，常温下搅拌1. 5 3小时，反应液再冷却，减压过滤，获得重氮盐，滤渣用溶剂冲洗至无色，在洗涤后的重氮盐浆状物中加入溶剂，再加入环戊二烯，35 7(TC反应1 2小时，浓縮去除溶剂，减压蒸馏，制得 化合物1。 在第一步中，所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种。 在上述方案的基础上，第二步中，所述的还原剂为二甲硫醚，化合物1、二甲硫醚、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料摩尔比具体可以为1 : 1.5， 1.55， 1.6， 1.65， 1.7， 1.75，1. 8， 1. 85， 1. 9或2. 0 : 1，1.02，1.05，1.06，1.08或1. 1 : 2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成伐伦克林中间体２，３，４，５－四氢－１，５－亚甲基－氢－苯并氮杂卓的方法，其特征在于包括下述步骤：　　第一步：将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸在溶剂中混合，经催化剂催化生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热３５～７０℃反应，合成化合物１，其中，所述的邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料量按摩尔比计为１∶１．５～１．７∶０．００７～１．５，所述的环戊二烯的投料量为１．２～１．５摩尔；　　第二步：将臭氧通入化合物１的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物２；然后，三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺加到溶剂中获得混合溶液，再将化合物２滴加到混合溶液中，合环生成化合物３，其中，化合物１、还原剂、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料量按摩尔比计为１∶１．５～２．０∶１～１．１∶２．５～３．５；　　第三步：将化合物３在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得中间体２，３，４，５－四氢－１，５－亚甲基－氢－苯并氮杂卓，反应式为：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈清泉，汤漾，凃明，
申请(专利权)人：上海立科化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]