一种辛伐他汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种制备如式Ⅸ所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式Ⅹ所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的合成方法，其包括如下步骤：惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式Ⅶ或Ⅷ所示的化合物，与如式Ⅲ所示的２，２－二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式ⅠＸ所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式Ｘ所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体；其中Ｒ↓［１］为双羟基保护基，Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基，Ｒ↓［３］为单羟基保护基。本发明专利技术的方法极大的减少了原料化合物２，２－二甲基丁酰氯（Ⅲ）的用量，减少了反应副产物的生成，不需使用缚酸剂，且操作简单，条件温和，产率较高，纯度高，具有较高的工业应用价值。

Synthesis method of simvastatin intermediate

The invention discloses a preparation such as type IX shown double hydroxyl protection of simvastatin intermediate, synthesis of intermediates or simvastatin as shown by X single hydroxyl protection, which comprises the following steps: under the protection of inert gas, in an inert organic solvent, the catalytic effect of water insoluble metal cyanide next, the compound of formula VII or VIII is shown, and type III as shown in the 2, 2 - two methyl butyryl chloride reaction can be respectively prepared simvastatin intermediate double hydroxyl protection like type I X shown, or shown as the X hydroxyl protection of simvastatin intermediate; R: 1 for the double protection of hydroxyl group, R: 2 C: 1 C: 8 alkyl, R: 3 single hydroxyl protecting group. The method of the invention can greatly reduce the raw material compound 2, 2 - two methyl butyryl chloride (III) dosage, reduce the generation of by-products, without the use of acid binding, and has the advantages of simple operation, mild condition, high yield, high purity, and has high industrial application value.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种辛伐他汀中间体的新合成方法。
技术介绍
Taoka等(Taoka N, Inoue K， A process for producing a simvastatin precursory], EP 1533308， 2005. p.13.)用吡啶作溶剂和缚酸剂，在4-二甲氨 基吡啶(DMAP)的催化下，用三醇酸縮酮甲酯(II )和其4倍摩尔量的2,2-二甲基丁酰氯(III)酰化制备辛伐他汀中间体(I )，产物纯度低，必需经 柱层析分离纯化。式n 式i而后，叶红平等(叶红平，孙萌，朱作霖.辛伐他汀的制备方法， wo2006034641， 2006. p.27.)对上述方法作了改进，改用二氯甲垸作溶剂，吡啶 作缚酸剂，经LiBr催化，化合物II和2,2-二甲基丁酰氯(III)反应，制备辛 伐他汀中间体(I )。但LiBr需要复杂特殊的干燥程序，且在投料过程中容 易吸湿，若加入湿的LiBr反应副产物较多，操作繁琐。Dabora等(Dabora RL, Tewalt GL. Process to simvastatin ester. US 5159104, 1992. p.5.)用吡啶作缚酸齐U，用DMAP催化4-乙酰基二醇内酯(IV) 和2，2-二甲基丁酰氯(III)的酰化反应制备中间体4-乙酰基辛伐他汀(V)。该反应需用化合物IV摩尔量的8倍的2,2-二甲基丁酰氯(III)才能完成反应， 且由于反应体系为碱性环境，产生大量消除副产物。消除反应机理如下式V 式VI由于原料化合物(IV)和消除产物(VI)都与酰化产物(V)的结构相似， 因此反应不完全和副产物的生成都造成了产品损失和纯化困难，增加了工艺 成本。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的制备如式I所示的双羟 基保护的辛伐他汀中间体和式V所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的方 法存在反应物2,2-二甲基丁酰氯(III)用量多，反应需使用缚酸剂，产物纯度低或在碱性环境下会生成消除副产物的缺陷，而提供一种可避免上述问题 的新合成方法。本专利技术的方法包括如下步骤惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式vn或vin所示的化合物，与如式m所示的2，2-二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式ix所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式x所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体。式vn 式m 式ix式vi 式ni 式x其中，Ri为双羟基保护基，根据本专利技术，所述的双羟基保护基是指同时可对 两个羟基进行保护的基团，优选为l，l-二甲基亚甲基；R2为d-C8的烷基，优选为d-Q的烷基，更优选为甲基； R3为单羟基保护基，优选为乙酰基或叔丁基二甲基硅基(TBDMS)。其中，所述的水难溶性金属氰化物优选AgCN和/或CuCN。所述的水难 溶性金属氰化物的用量较佳的为如式W或WI所示的化合物摩尔量的1.2-2.0 倍，更佳的为L3 1.7倍，最佳的为1.5倍。反应产生的盐酸气体被金属氰化 物吸收并释放出氢氰酸气体，使反应进行彻底，同时也避免了缚酸剂的使用， 操作简便，并且反应体系的弱酸性环境大大减少了制备单羟基保护的辛伐他 汀中间体时消除副产物的产生。其中，CuCN的价格低廉且回收方便。采用上述难溶性金属氰化物后，可大大减少如式III所示的2，2-二甲基丁 酰氯的用量，较佳的为如式Vn或VI所示的化合物摩尔量的1.1 2.5倍，更佳 的为1.2~1.5倍，最佳的为1.3倍。所述的惰性有机溶剂较佳的为如苯、甲苯、环己烷和1，2-二氯乙烷中的 一种或多种。惰性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的5~10倍。反应较 佳的为加热反应，加热温度较佳的为80 11(TC，更佳的为回流温度。反应的 时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。所述的惰性气体较佳的为氮气。本专利技术中，如式IV所示的4-乙酰基二醇内酯制备方法可参考文献. US 5159104, 1992. p.5.]，用洛伐 他汀在碱性条件下水解并环合制得二醇内酯，然后经醋酐选择性乙酰化即 可。本专利技术中，如式II所示的三醇酸縮酮衍生物的制备方法可参考文献 . EP 1533308, 2005. p.13.]，用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合，然后用2，2-二 甲氧基丙烷进行羟基保护即可。本专利技术中，4-叔丁基二甲基硅基二醇内酯可参考文献. US 4444784， 1984. p.16.]用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合制得二醇内酯，然后经叔丁基二 甲基氯硅垸(TBDMSC1)选择性羟基保护即可。本专利技术其他所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于本专利技术的方法极大的减少了原料化合物 2,2-二甲基丁酰氯(III)的用量，且减少了反应副产物的生成，不需使用缚 酸剂，本专利技术的方法操作简单，条件温和，反应产率较高，纯度高。本专利技术 的方法具有较高的工业应用价值。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在 所述的实施例范围之中。实施例1辛伐他汀縮酮甲酯(DC, R,为l，l-二甲基亚甲基，R2为甲基)的 制备在氮气保护下，将三醇酸縮酮甲酯4.6g (11.73mmo1)溶于甲苯46ml， 加入CuCN 1.6g (17.78mmo1)和2,2-二甲基丁酰氯2.2g (16.36mmo1),加 热至11(TC回流，尾气用NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(12h)， 冷至室温，过滤，母液用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml饱和NaCl溶 液洗涤，有机层用无水MgS04干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.6g， 收率97.4%)，纯度97.6°/。 (HPLC测定)。!H-NMR(400MHz， CDC13) S 5.97(d, J= 9.6Hz, 1H), 5.76(dd， J= 6.4, 9.6Hz, 1H), 5.48(m, 1H), 5.32(m, 1H), 4.27(m， 1H), 3.74(m， 1H), 3.69(s, 3H), 2.54-2.33(AB of an ABX， J= 15.6Hz， 2H), L43(s, 3H)， 1.34(s, 3H), L12(s, 3H)， Ul(s, 3H), 1.07(d, J= 7.6Hz, 3H), 0.86(d, J= 7.6Hz, 3H), 0.83(t, J= 7.6Hz， 3H)。 ES-MS(m/z) 514(M+H+Na), 513(M+Na, 100)。实施例2辛伐他汀縮酮甲酯(仅，R为l，l-二甲基亚甲基，R2为甲基)的 制备在氮气保护下，将三醇酸缩酮甲酯4.6g (11.73mmol)溶于甲苯46ml， 加入CuCN2.1g (23.33mmo1)和2，2-二甲基丁酰氯3.94g (29.29mmo1)，加 热至ll(TC回流，尾气用NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(6h)， 冷至室温，过滤，母液用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml饱和NaCl溶 液洗涤，有机层用无水MgS04干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.7g， 收率99.2% )，纯度97.4% ( HPLC测定)。实施例3辛伐他汀縮酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如式Ⅸ所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式Ⅹ所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式Ⅶ或Ⅷ所示的化合物，与如式Ⅲ所示的２，２－二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式Ⅸ所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式Ⅹ所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体；　＊＊＊　其中，Ｒ↓［１］为双羟基保护基；　Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基；　Ｒ↓［３］为单羟 基保护基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，周后元，应瑞芬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]