【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及与神经纤毛蛋白/丛蛋白a1受体活性有关的疾病和病状的治疗，如神经退行性疾病。
技术介绍
1、多发性硬化症(ms)是年轻人中最常见的慢性神经系统疾病，影响着美国近100万人。ms是一种自身免疫性疾病，患者自身的免疫细胞会攻击并破坏保护大脑中神经元的髓鞘。少突胶质细胞对这些神经元的髓鞘再生是一种自发现象，随着疾病的进展，这种自发现象不再有效，随后导致无法修复的神经损伤和进行性残疾。目前批准用于治疗ms的化合物旨在限制破坏性免疫攻击。
2、多发性硬化症专家一致认为，刺激少突胶质细胞产生的髓鞘再生的药物代表了一种创新方法，该创新方法通过保护神经元来防止进一步损伤并最终恢复神经元功能，从而使ms患者受益。
3、在调节髓鞘生成初始阶段的许多因素中，臂板蛋白家族的成员已被证明可以调节少突胶质细胞前体细胞的迁移并抑制其成熟。其中，尽管sema3a作为髓鞘生成的抑制性调节子的作用已被公认，但所涉及的受体的重要性尚不清楚。
4、wo2007/000672描述了具有臂板蛋白/神经纤毛蛋白复合物拮抗活性的跨膜肽。丛蛋白a1是肽的起源之一，除其它外，没有与之相关的特定治疗利益。
5、biname等人(《欧洲分子生物学学会：分子医学(embo mol med)》(2019)11:e10378)表明，丛蛋白a1，即少突胶质细胞抑制剂臂板蛋白3a的信号转导受体，在ms患者中被过表达。作者描述了一种拮抗丛蛋白a1的肽拮抗剂(被称为mtp-plexa1)，其能够在体外抵消sema3a对少突胶质细胞迁移和分化
6、然而，仍然需要鉴定新的拮抗肽。
技术实现思路
1、本公开提供了新肽，这些新肽阻断参与抑制性信号转导通路sema3a-神经纤毛蛋白1-丛蛋白a1的丛蛋白a1受体。这些肽抑制神经纤毛蛋白1和丛蛋白a1之间的相互作用以及sema3a对细胞迁移的抑制作用。这些肽能够通过抑制参与阻断髓鞘再生不同阶段的通路中的一个通路来增加髓鞘再生，并对多发性硬化症(eae-plp和eae-mog)模型的实验动物模型具有保护作用，从而证明了这些肽在治疗脱髓鞘疾病如多发性硬硬化症方面的治疗潜力。另外，本专利技术人提供了肽抑制血管生成的能力的证据，从而扩大了阻断肽在涉及异常血管生成的其它疾病中的潜在应用，如肿瘤生长和转移、血管瘤、银屑病、卡波西肉瘤、眼新生血管、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症或动脉粥样硬化。
2、专利技术人确定了设计拮抗肽的规则。在这些肽中，基序gxxxg参与该活性。发现第一甘氨酸可以用丝氨酸代替。另外，针对肽设计的另一重要方面是基序g/sxxxg在膜处的锚定以及膜表面和基序g/sxxxg之间的距离。事实上，基序g/sxxxg的位置是关键。更具体地，如果肽具有n末端膜锚定，则应当在n末端膜锚定基序和基序g/sxxxg之间插入五个氨基酸。如果肽具有c末端膜锚定，那么应当在基序g/sxxxg和具有带正电荷的氨基酸的c末端膜锚定基序之间插入十三个氨基酸，并且应当优选地在基序g/sxxxg与具有带负电荷的氨基酸的c末端膜锚定基序之间插入十一个氨基酸。一旦确定了这些规则，专利技术人惊奇地观察到肽可以在膜锚定基序的相反侧被缩短至基序g/sxxxg。这一方面允许较短肽的设计。
3、本公开涉及一种肽，优选一种具有50、45或40个或更少的氨基酸的肽，其包含、大体上由或由以下组成：
4、-具有序列g/s-x-x-x-g的第一结构域、
5、-具有以下序列的第二结构域：-(x)11-(cterpolyd/e)，直接连接在基序的c末端(即，g/s-x-x-x-g-(x)11-(cterpolyd/e))；(ntergp)-(x)5-，直接连接在基序的n末端(即，(ntergp)-(x)5-g/s-x-x-x-g))；或-(x)13-(ctergp)，直接连接在基序的c末端(即，g/s-x-x-x-g-(x)13-(ctergp))；并且
6、-其中x是任何氨基酸(d-或l-)，但x中不超过2个氨基酸是带电荷的氨基酸；
7、其中cterpolyd/e是一组4至10个氨基酸(d-或l-)，包括至少2个带负电荷的氨基酸；ntergp是一组3至5个氨基酸(d-或l-)，包含至少2个带电荷的氨基酸，并且ctergp是一组3至5个氨基酸(d-或l-)，包括至少3个带正电荷的氨基酸；
8、或其反向序列或反向逆向序列、
9、或其药学上可接受的盐，
10、其中该肽不包含或不由以下序列组成：tlpaivgigggggllllvivavliaykrk(seq idno:1)。
11、在实施例中，该肽的长度为30个或更少的氨基酸。在实施例中，该肽的长度为28个或更少的氨基酸。在实施例中，该肽的长度为26个或更少的氨基酸。在实施例中，该肽的长度为25个或更少的氨基酸。在实施例中，该肽的长度为20个或更少的氨基酸。
12、本公开涉及一种肽，其包含、大体上由或由以下组成：
13、-基序g/s-x-x-x-g、
14、--(x)11-(cterpolyd/e)，直接连接在基序的c末端(即，g/s-x-x-x-g-(x)11-(cterpolyd/e)；(ntergp)-(x)5-，直接连接在基序的n末端(即，(ntergp)-(x)5-g/s-x-x-x-g)；或-(x)13-(ctergp)，直接连接在基序的c末端(即，g/s-x-x-x-g-(x)13-(ctergp)；并且
15、-其中x是任何氨基酸(d-或l-)，但x中不超过2个氨基酸是带电荷的氨基酸；
16、-其中ntergp是一组3至5个氨基酸(d-或l-)，包括至少2个带电荷的氨基酸；ctergp是一组3至5个氨基酸(d-或l-)，包含括至少3个带正电荷的氨基酸，并且cterpolyd/e是一组4至10个氨基酸(d-或l-)，包括至少2个带负电荷的氨基酸；
17、或其反向类似物或反向逆向类似物、
18、或其药学上可接受的盐，
19、其中该肽抑制sema3a对迁移的抑制作用和/或抑制通过说明书中详述的方法测量的神经纤毛蛋白1和丛蛋白a1之间的相互作用；并且
20、其中该肽没有mtp-plexa1的序列(tlpaivgigggggllllvivavliaykrk，seq id no:1)。
21、更具体地，专利技术人鉴定了一类在跨膜肽的情况下具有有利特性的新拮抗肽。这些肽相对于mtp-plexa1表现出改进的溶解度和稳定性。这些肽呈现出的血浆半衰期超过24小时，并且生物分布适合到达大脑和脊髓等靶器官。
2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肽，其包含：
2.根据权利要求1所述的肽，其中X5、X6和X7是不带电荷的脂肪族氨基酸。
3.根据权利要求2所述的肽，其中X5、X6和X7各自独立地是Gly、D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu和D-Ile或L-Ile。
4.根据权利要求3所述的肽，其中X5是D-Leu、L-Leu、D-Ile或L-Ile；X6是Gly、D-Val或L-Val；和/或X7是Gly。
5.根据权利要求4所述的肽，其中X5是L-Leu和/或X6是L-Val。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其中X6是Gly、D-Val或L-Val。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其中X37是Gly。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中X26是不带电荷的脂肪族氨基酸；X27是不带电荷的脂肪族氨基酸；X28是不带电荷的脂肪族氨基酸；X29是不带电荷的脂肪族氨基酸；X30是不带电荷的脂肪族氨基酸；X31是带负电荷的氨基酸；X32是不带电荷的脂肪族氨基酸；X33是不带电荷的
9.根据权利要求8所述的肽，其中X26是Gly、D-Val或L-Val；X27是Gly、D-Val或L-Val；X28是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X29是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X30是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X31是D-Glu或L-Glu；X32是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X33是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X34是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile；X35是D-Glu或L-Glu；和/或X36是D-Ala或L-Ala、D-Val或L-Val、D-Leu或L-Leu、或D-Ile或L-Ile。
10.根据权利要求9所述的肽，其中X26是L-Val；X27是Gly；X28是L-Leu；X29是L-Leu；X30是L-Leu；X31是L-Glu；X32是L-Val；X33是L-Ile；X34是L-Val；X35是L-Glu；和/或X36是L-Val。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的肽，其中X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36是VGLLLEVIVEV(SEQ ID NO:91)、GGELLLVIVE(SEQ ID NO:92)、VVLLLEVIVEV(SEQ ID NO:93)、VGLLVEVIVEV(SEQ ID NO:117)或VGLVLEVIVEV(SEQ ID NO:118)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的肽，其中CterpolyD/E包含序列-X"1-X"2-Z或-X"3-X"3bis-X"2-Z，
13.根据权利要求12所述的肽，其中X"1是D-Ala或L-Ala。
14.根据权利要求12或13所述的肽，其中X"3和X"3bis独立地是D-Leu或L-Leu或D-Ile或L-Ile。
15.根据权利要求14所述的肽，其中X"3是D-Leu或L-Leu，并且X"3bis是D-Ile或L-Ile。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的肽，其中Z是3至6个D/L-Asp和/或D/L-Glu残基。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的肽，其中Z是3至5个L-Glu残基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的肽，其中所述肽包含式I或II的第二结构域，并且还包含连接在所述第一结构域的所述氨基末端的具有1至10个氨基酸的第三结构域。
19.根据权利要求18所述的肽，其中所述第三结构域包含1至6个氨基酸。
20.根据权利要求19所述的肽，其中所述第三结构域为式IV：X38-X39-X40-X41-X42-X43，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的肽，其包含35个或更少的氨基酸。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的肽，其包含30个或更少的氨基酸。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肽，其包含：
2.根据权利要求1所述的肽，其中x5、x6和x7是不带电荷的脂肪族氨基酸。
3.根据权利要求2所述的肽，其中x5、x6和x7各自独立地是gly、d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu和d-ile或l-ile。
4.根据权利要求3所述的肽，其中x5是d-leu、l-leu、d-ile或l-ile；x6是gly、d-val或l-val；和/或x7是gly。
5.根据权利要求4所述的肽，其中x5是l-leu和/或x6是l-val。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其中x6是gly、d-val或l-val。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其中x37是gly。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中x26是不带电荷的脂肪族氨基酸；x27是不带电荷的脂肪族氨基酸；x28是不带电荷的脂肪族氨基酸；x29是不带电荷的脂肪族氨基酸；x30是不带电荷的脂肪族氨基酸；x31是带负电荷的氨基酸；x32是不带电荷的脂肪族氨基酸；x33是不带电荷的脂肪族氨基酸；x34是不带电荷的脂肪族氨基酸；x35是带负电荷的氨基酸；和/或x36是不带电荷的脂肪族氨基酸。
9.根据权利要求8所述的肽，其中x26是gly、d-val或l-val；x27是gly、d-val或l-val；x28是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x29是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x30是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x31是d-glu或l-glu；x32是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x33是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x34是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile；x35是d-glu或l-glu；和/或x36是d-ala或l-ala、d-val或l-val、d-leu或l-leu、或d-ile或l-ile。
10.根据权利要求9所述的肽，其中x26是l-val；x27是gly；x28是l-leu；x29是l-leu；x30是l-leu；x31是l-glu；x32是l-val；x33是l-ile；x34是l-val；x35是l-glu；和/或x36是l-val。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的肽，其中x26-x27-x28-x29-x30-x31-x32-x33-x34-x35-x36是vglllevivev(seq id no:91)、ggelllvive(seq id no:92)、vvlllevivev(seq id no:93)、vgllvevivev(seq id no:117)或vglvlevivev(seq id no:118)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的肽，其中cterpolyd/e包含序列-x"1-x"2-z或-x"3-x"3bis-x"2-z，
13.根据权利要求12所述的肽，其中x"1是d-ala或l-ala。
14.根据权利要求12或13所述的肽，其中x"3和x"3bis独立地是d-leu或l-leu或d-ile或l-ile。
15.根据权利要求14所述的肽，其中x"3是d-leu或l-leu，并且x"3bis是d-ile或l-ile。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的肽，其中z是3至6个d/l-asp和/或d/l-glu残基。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的肽，其中z是3至5个l-glu残基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的肽，其中所述肽包含式i或ii的第二结构域，并且还包含连接在所述第一结构域的所述氨基末端的具有1至10个氨基酸的第三结构域。
19.根据权利要求18所述的肽，其中所述第三结构域包含1至6个氨基酸。
20.根据权利要求19所述的肽，其中所述第三结构域为式iv：x38-x39-x40-x41-x42-x43，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的肽，其包含35个或更少的氨基酸。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的肽，其包含30个或更少的氨基酸。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的肽，其包含以下序列中的一个：
24.根据权利要求23所述的肽，其包含以下序列中的一个：
25.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中x8是脂肪族残基；x9是pro或d-ile或l-ile；x10是脂肪族残基；x11是脂肪族残基；和/或x12是脂肪族残基。
26.根据权利要求25所述的肽，其中x8是d-leu或l-leu，或d-ile或l-ile；x9是pro；x10是d-ala或l-ala，或d-val或l-val；x11是d-leu或l-leu，或d-ile或l-ile；和/或x12是d-thr或l-thr、或d-val或l-val。
27.根据权利要求26所述的肽，其中x8-x9-x10-x11-x12是lpait(seq id no:82)、lpaiv(seq id no:83)、ipalv(seq id no:84)、lpalv(seq id no:85)、liaiv(seq id no:86)或lpviv(seq id no:87)。
28.根据权利要求1至7和25至27中任一项所述的肽，其中ntergp包含一个带正电荷的氨基酸和一个带负电荷的氨基酸。
29.根据权利要求28所述的肽，其中ntergp具有式v的4个氨基酸组成的序列：x1-x2-x3-x4，其中x1是带正电荷的残基，x3是带负电荷的残基，x2是小氨基酸，并且x4是芳香族氨基酸。
30.根据权利要求29所述的肽，其中x1是d-lys或l-lys，x2是gly，x3是d-asp或l-asp；和/或x4是d-trp或l-trp。
31.根据权利要求30所述的肽，其中ntergp是kgdw(seq id no:116)。
32.根据权利要求1至7和25至31中任一项所述的肽，其中所述第二结构域为式iii，并且其中所述肽还包含连接在所述第一结构域的所述羧基末端的具有1至10个氨基酸的第三结构域。
33.根据权利要求32所述的肽，其中所述第三结构域为式vi：x26-x27-x28-x29-x30-x31-x32-x33-x34-x35，其中x26、x27、x28、x29、x30、x31、x32、x33、x34和x35如权利要求1和8至11中任一项所定义。
34.根据权利要求1至7和25至33中任一项所述的肽，其包含以下序列中的一个：
35.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中x13是脂肪族残基和/或小残基；x14是脂肪族残基和/或小残基；x15是脂肪族残基或带负电荷的残基；x16是脂肪族残基；x17是脂肪族残基；x18是脂肪族残基或带负电荷的残基；x19是脂肪族残基；x20是脂肪族残基；x21是脂肪族残基；x22是小残基或带负电荷的残基；x23是脂肪族残基；x24是脂肪族残基；和/或x25是脂肪族残基。
36.根据权利要求35所述的肽，其中x13是gly，或d-val或l-val；x14是gly，或d-val或l-val；x15是d-ile或l-ile，或d-leu或l-leu；x16是d-ile或l-ile，或d-leu或l-leu；x17是d-ile或l-ile，或d-leu或l-leu；x18是d-ile或l-ile，或d-leu或l-leu；x19是d-val或l-val；x20是...
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