磺酸酯及其制备方法技术

＊＊＊ １０ 通过相应于氨基醇１０的＊唑烷酮制备右式１０的２－［３（Ｓ）－氨基－２（Ｒ）－羟基－４－苯基丁基］－Ｎ－叔丁基－十氢－（４ａＳ，８ａＳ）－异喹啉－３（Ｓ）甲酰胺的方法，以及制备该方法中出现的中间体的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Sulfonate esters and process for their preparation

* * * the 10 corresponding to the amino alcohol 10 * 10 the right preparation of oxazolidinone 2 - 3 (S) (R) - amino - 2 - hydroxy - 4 - butyl phenyl - N - tert butyl hydrogen - ten - (4aS, 8aS) - isoquinoline - 3 (S) method formamide, and preparation method of the intermediates in the method.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备β-氨基醇，即下式10的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺的新方法。 本专利技术还涉及上述方法中出现的新的中间体。本专利技术的方法包括1a)将式VII的磺酸酯 其中R1是低级烷基或是也可以被最多2个卤原子或低级烷基或硝基取代的苯基，在碱存在下和式8的N-叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺反应 用强酸将产生的式9的噁唑酮转变成式9噁唑酮的盐，再用碱处理该盐，并且 1.b)用碱断裂产生的式9的噁唑酮，得到上述式10的氨基醇，EPA-0432695已公开了上述化合物8和10，其分别相当于EPA-0432695中的式VII和式II化合物，在上述专利中它们是制备有治疗活性的产品的中间体，其式II化合物的制备方法与本专利技术式10的制备方法不同。式VII的磺酸酯和酰胺8之间的反应通常是在溶剂如DMSO，烃类例如甲苯，三乙胺或低级醇例如乙醇，或酮中，优选在4-甲基-2-戊酮中，并且在碱如低级烷基胺或碱金属碳酸盐，优选三乙胺或碳酸钠存在下进行，同时加热至回流温度，优选50-150℃，特别是80-110℃。为了提纯产生的噁唑酮9，可以用加入强酸如硫酸或特别是盐酸的方法制备出其易于结晶的盐如磺酸盐，特别是对甲苯磺酸盐，对溴苯磺酸盐，对硝基苯磺酸盐。在事先用碱优选碳酸氢钠，在溶剂中，优选在乙酸乙酯中萃取除去磺酸之后，噁唑酮9的断裂反应通常在溶剂中，如在水，乙醇或其混合物中，用碱如NaOH或KOH，加热至回流温度，优选20-100℃，特别是80℃来完成。按照本专利技术，上述磺酸酯VII可用下述方法制备2a)用羰基试剂将式IV的α-羟基-β-氨基酸酯或其盐进行环化 其中R2是低级烷基。2b)还原由此得到的式V的2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯中的低级烷氧羰基，并且 2c)在碱存在下，用磺酰氯R1-SO2Cl将产生的式6的(4S，5S)-4-苄基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮转变成磺酸酯VII。 在本专利技术的范围内，术语低级烷基(单独的如R1或结合的如低级-烷醇)是指最多为6，优选为4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基，乙基，异丙基。α-羟基-β-氨基酸酯IV的盐的例子是和乙酸或硫酸形成的盐。羰基试剂的例子是羰基二咪唑，氯代甲酸苯酯，三光气并且优选光气。IV或其盐的羰基化反应通常在溶剂中如CH2Cl2，甲苯或优选THF中，在温度-10～50℃之间进行，也可以有碱如三乙胺，K2CO3或NaHCO3存在。2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯V的还原反应通常是在溶剂如甲苯，THF或优选在乙醇中，于0-60℃，特别是于22℃，使用双(2-甲氧乙氧)氢化铝钠，LiAlH4或优选NaBH4来完成。醇6的磺化反应在溶剂中如在乙酸乙酯，丙酮或优选THF中，在碱如三乙胺或优选N-甲基吗啉存在下，于0-60℃，特别是20-40之间完成。上述α-羟基-β-氨基酸酯IV按照本专利技术能用下述方法制备3a)将式I的3-苯基-2(S)邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛转变成式II的1-氰基-3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醇衍生物 其中R3是H，低级链烷酰基，苄氧羰基或三(低级烷基)甲硅烷基，3b)断裂式II的腈中的三(低级烷基)甲硅烷基3c)在低级烷醇R2-OH存在下，用强酸将所得其中R3是H，低级链烷酰基或苄氧羰基的式II的腈转变成下式II′的亚氨基醚的盐 其中R4是H，低级链烷酰基或苄氧羰基以及R2是低级烷基，3d)也可以游离出式II′的亚氨基醚的盐，然后进行水解，并且3e)先用强碱后用强酸将产生的式III的α-羟基酸酯转变成式IV的α-羟基-β-氨基酸酯。 对于制备其中R3是氢的的腈II，用水溶性的焦硫酸钠处理例如在甲苯中的醛I的溶液，再将所产生的焦硫酸盐和醛I的加成产物用NaCN处理，也可以用水或任意含水的二氯甲烷或甲苯这样的溶剂。另一方法是用三甲基甲硅烷基氰化物于-70～0℃，例于-15℃下处理醛I和ZnBr2在溶剂如CH2Cl2中的混合物，然后通过加入柠檬酸的乙醇溶液断裂得到的氰醇的甲硅烷基醚。为了制备R3是低级链烷酰基例如乙酰基的腈II，将醛I和相应的酸酐如乙酸酐的CH2Cl2溶液用NaCN在苄基三乙基胺氯化物存在下处理，并通常冷却至-10～0℃。对于制备R3是苄氧羰基的腈II，可采用类似的方法，但用氯甲酸苄酯代替酸酐。R3是氢的腈II可通过在溶剂如乙醇或CH2Cl2中氢化其中R3是苄氧羰基的腈II来得到。式II′的亚氨基醚的相应的盐可通过使氰醇II和强酸例如HCl在低级烷醇R2-OH存在下，在溶剂如低级烷醇R2-OH，CH2Cl2，甲苯，叔丁基甲基醚或优选CH2Cl2或R2-OH或甲苯和R2-OH的混合物中反应，并且冷至-10～10℃，通常冷至0℃来得到。上述盐例如用含水的乙酸乙酯，CH2Cl2或优选用含水甲苯及R2-OH水解成羟基酸酯III。通过将式II′的(S，S)-亚氨基醚或α-羟基酸酯III的盐例如盐酸盐重结晶分离异构体，并且当用CH2Cl2作溶剂时得到的异构体纯度为93-99％。当用甲苯作溶剂时，不可能分离II′的盐的异构体。通过分别重结晶化合物IV或6，所需异构体纯度可分别达到近92％和99％。所有化合物III都能用SiO2色谱法分离。式IV化合物通过在溶剂如THF或优选醇如R2-OH，特别是甲醇，于-10～20℃，特别是第一步于0℃，第二步于20℃下，首先用碱如甲胺然后用强酸如HCl处理式III化合物来制备。作为原料的醛I通过下述方法得到在甲苯中和邻苯二甲酸酐一起加热L-苯基丙氨酸，使产生的N-保护的L-苯基丙氨酸和甲苯中的草酰氯及催化量的DMF反应，随后在甲苯中，在1，2-环氧丁烷存在下催化氢化(Pd/C)产生的相应于所需醛I的酰氯。实施例1(VII+8→9，R1＝P-NO2C6H4)A)将24.69g对硝基苯磺酸(4S，5S)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(实施例12)，15.0g N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺和10.0g碳酸钠于76ml 4-甲基-2-戊酮中，于搅拌下加热回流10小时，将悬浮液冷至80℃，用176ml 4-甲基-2-戊酮和54ml 3N盐酸稀释，冷至40℃并过滤，残留物用水和4-甲基-2-戊酰洗并干燥，得35.1g(88％)(3S，4aS，8aS)-2-〔(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基〕-N-叔丁基-十氢-异喹啉-3-甲酰胺对硝基苯磺酸盐，〔α〕D20＝-31.2°(1％DMF中)，B)用三乙胺(2个当量)代替碳酸钠以89％产率也可得到该盐。实施例2(VII+→9，R1＝CH3)类似于实施例1B)的方法，使14g甲磺酸(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基酯(实施例9)和11.7g N-叔丁基十氢(4aS，8aS)异喹啉-3(S)甲酰胺反应，加1当量对甲苯磺酸后，得到11.8g(40％)(3S，4aS，8aS)-2-〔(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基〕-N-叔丁基-十氢-异喹啉-3-甲酰胺甲磺酸盐，m.p 203-205℃。实施例3(VII+→9，R1＝对甲苯基)类似于实施例1B)的方法，使7.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅶ的磺酸酯＊＊＊ Ⅶ其中Ｒ↑［１］是低级烷基或是最多２个卤素原子或低级烷基或硝基选择性取代的苯基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H希尔伯特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]