【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种阿莫奈韦中间体3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的制备方法。
技术介绍
1、阿莫奈韦（amenamevir）是由日本安斯泰来制药（astellas pharma inc）公司研发的一种小分子药物，具有抑制疱疹病毒dna复制必须的酶的螺旋酶、引物酶复合体的活性、抑制双链dna的开裂及rna引物合成的作用，临床主要用于带状疱疹的治疗。该药于2017年07月通过日本pmda批准上市，其结构式如下：
2、。
3、3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑作为制备阿莫奈韦的关键中间体，其质量及工艺严重影响着阿莫奈韦的应用及推广。
4、目前公开的3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑制备方法主要有以下两种。
5、专利wo2020038812a1/us2009239848a1公开了一种制备3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的方法：向4-硝基苄胺肟的原甲酸三乙酯溶液中加入三氟化硼乙醚溶液，反应完成后除去溶剂，得到目标产物。该方法有以下几个缺陷。首先该方法收率低，仅55%；其次，所用的三氟化硼乙醚溶液价格贵且用量大；第三，该方法需通过蒸馏除去高沸点的原甲酸三乙酯，操作复杂。
6、专利wo2012009678a1公开了另外一种制备3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的方法：将4-硝基苄胺肟的原甲酸三乙酯溶液加热至回流，反应结束后减压除去溶剂，得到目标产物。该方法收率高（92%），但反应温度较高（约140~150℃），且需要通过蒸馏除去高沸点的原
7、
8、专利jp2005336101a公开了在4-硝基苄胺肟和原甲酸三乙酯混合溶液中，加入异丙醇、甲醇或乙醇混合，再在20~30℃条件下滴加98%硫酸，在相应温度条件下反应后，降温析晶、过滤得到目标产物。该方法需使用浓硫酸，对生产设备的耐腐蚀要求高。
9、因此，开发一种温和、经济、操作简单的制备3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的方法很有必要。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种阿莫奈韦中间体3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的制备方法，其包括以下步骤：
2、（1）向4-硝基苄胺肟的原甲酸三乙酯溶液中，加入质子酸，升温反应；
3、（2）反应结束后，加入溶剂析晶，分离固体得到3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑。
4、优选的，所述步骤（1）中，质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和草酸中的一种或多种，优选甲酸。
5、优选的，所述步骤（1）中，质子酸与4-硝基苄胺肟的摩尔比为0.3~0.7。
6、优选的，所述步骤（1）中，升温反应时的温度为45~105oc。
7、优选的，所述步骤（2）中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选乙醇和叔丁醇。
8、本专利技术的方法采用廉价的质子酸作为催化剂，不需蒸馏高沸点原甲酸三乙酯，不使用强酸，反应条件温和，操作简单，所得产物纯度高、收率高，适合放大生产。
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1.一种阿莫奈韦中间体3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（1）中，质子酸与4-硝基苄胺肟的摩尔比为0.3~0.7。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述步骤（1）中，所述质子酸为甲酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（1）中，升温反应时的温度为45~105oC。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（2）中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述步骤（2）中，所述溶剂为乙醇或叔丁醇。
【技术特征摘要】
1.一种阿莫奈韦中间体3-(4-硝基苯)-1,2,4-噁二唑的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（1）中，质子酸与4-硝基苄胺肟的摩尔比为0.3~0.7。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述步骤（1）中，所述质子酸为甲酸。
4.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑波，杨炼，龙平良，奚兴凤，邹春兰，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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