【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药技术、纳米医药及小分子药物、核酸递送，特别涉及一种类脂化合物、响应增强型类脂化合物、脂质载体、组合物和应用。
技术介绍
1、化疗药物已在临床上被广泛用于肿瘤患者的一线治疗，但其进入人体后广泛的分布导致其副作用较大，精准递送化疗药物一直是研究的热点之一。近年来，随着核酸药物的迅猛发展，核酸药物和化疗药物纳米载体共递送用于肿瘤的靶向治疗，逐渐发展成为纳米药物研究的热点领域，开发一种安全、高效的药物递送系统是急需解决的问题。
2、脂质纳米粒(lnp)是目前为止使用最广泛成熟的核酸递送载体，但该载药体系在进入细胞后，大多数药物经内涵体-溶酶体通路被酶解或酸破坏。目前lnp系统仅能在晚期内涵体和溶酶体阶段释放2％～5％的药物，处于实验室研究阶段的递送载体在细胞内释放比例也不超过25％。
3、细菌的外膜囊泡(outer membrane vesicles,omv)为细菌特有的一种纳米级的脂质囊泡，可对特定物质实现装载、保护和运输，且转运过程中较为稳定，有望开发为新型的药物递送载体。然而omv是细菌来源的脂质，应用于人体治疗时存在着一定的免疫原性，而且有研究表明，天然omv在胞内的药物释放比例约2％-5％，严重缩小了omv作为载体的治疗窗口。
4、因此，亟需研发出高效的新脂质成份作为目前广泛使用的可离子化脂质的替代和改进。
技术实现思路
1、有鉴于此，特提出本申请的技术方案。
2、在本申请的一个方面，提供类脂化合物在药物递送中的应
3、
4、其中，
5、m1、m2、m3、m4独立选自o或nh；
6、r1、r2、r3、r4独立选自碳原子数为8到20的酰基，其任选被0-3个羟基取代，羟基被或者不被碳原子数为8到20的酰基酯化；
7、x1、x2独立选自天然脂多糖的可电离基团；
8、q选自天然脂多糖的核心寡糖和o-chain的连接体。
9、在一些实施例中，所述的应用具有如下特征中的一种或几种：
10、(1)所述类脂化合物对具有环境响应性；所述环境包括如下一种或几种：ph值、阳离子浓度、氧物种浓度和酶；
11、(2)所述类脂化合物为nissle 1917大肠杆菌脂多糖结构中的类脂a部分。
12、在本申请的一个方面，提供一种响应增强型类脂化合物，根据所述式(i)所示类脂化合物改进得到，所述的改进方法包括如下一种或几种：
13、(1)将x1、x2独立替换为不可电离基团或其他可电离基团；
14、(2)将两个六元糖环解离且仅保留其中任一个环状结构；
15、(3)将两个六元糖环替换为亲水性环状基团；
16、(4)将部分羟基替换为氨基、巯基或烷氧基；
17、(5)将部分疏水链增加1-2个不饱和键；
18、(6)将q替换为氢；
19、(7)将q替换为修饰或未修饰的天然脂多糖的核心寡糖结构。
20、在一些实施例中，所述响应增强型类脂化合物选自如下结构中的任一种：
21、
22、在一些实施例中，所述响应增强型类脂化合物与人体生物分子的结合能＜-2kcal/mol；
23、进一步地，所述人体生物分子为核酸、蛋白质、多肽、脂质或糖类。
24、本申请还涉及一种脂质载体，所述脂质载体包括所述的类脂化合物或所述的响应增强型类脂化合物；
25、优选地，所述脂质载体包括1wt％～70wt％的所述类脂化合物或包括1wt％～70wt％的所述响应增强型类脂化合物。
26、在一些实施例中，所述脂质载体还包括辅助脂质和胆固醇；
27、优选地，所述类脂化合物、所述辅助脂质和所述胆固醇的质量比例为1-70：20-89：0-20或者，
28、所述响应增强型类脂化合物、所述辅助脂质和所述胆固醇的质量比例为1-70：20-89：0-20。
29、在一些实施例中，所述脂质载体包括脂质体、脂质纳米粒、细菌外膜囊泡、外泌体或其组合。
30、本申请还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括所述的类脂化合物或所述的响应增强型类脂化合物；
31、优选地，所述药物组合物具有如下特征中的一种或两种：
32、(1)所述药物组合物包括1wt％～70wt％的所述类脂化合物或包括1wt％～70wt％的所述响应增强型类脂化合物；
33、(2)所述药物包括核酸、蛋白质、多肽和小分子化合物中的一种或几种。
34、本申请还涉及所述的脂质载体或组合物在制备药物递送系统中的应用；
35、所述药物包括核酸、蛋白质、多肽和小分子化合物中的一种或几种；
36、优选地，所述药物为核酸。
37、本申请所设计的类脂化合物一方面具有与天然脂多糖不同的随环境变化的净电荷具体范围，另一方面同时具有比常见可离子化脂质更稳定的空间结构，赋予了类脂化合物在特定人体环境下与人体生物分子发生结合的能力，在实际实施中可以根据生物分子的构型来设计类脂化合物的空间结构，是很有前途的药物递送平台。
38、本申请所设计的类脂化合物易于单独或与其它脂质分子组合形成磷脂双分子层，也易于整合进入已有的人工或天然磷脂双分子层囊泡形成新的脂质载体，应用于脂质载体后由于能够在特定人体环境下与人体生物分子发生结合从而在进行药物递送时具有显著的优势。
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1.类脂化合物在制备药物递送系统中的应用，所述类脂化合物具有如式(I)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，具有如下特征中的一种或几种：
3.一种响应增强型类脂化合物，其特征在于，根据权利要求1所述式(I)所示类脂化合物改进得到，所述的改进方法包括如下一种或几种：
4.根据权利要求3所述响应增强型类脂化合物，其特征在于，选自如下结构中的任一种：
5.根据权利要求3或4所述响应增强型类脂化合物，其特征在于，所述响应增强型类脂化合物与人体生物分子的结合能＜-2kcal/mol；
6.一种脂质载体，其特征在于，所述脂质载体包括权利要求1或2所述应用中所述的类脂化合物或权利要求3-5任一项所述的响应增强型类脂化合物；
7.根据权利要求6所述脂质载体，其特征在于，所述脂质载体还包括辅助脂质和胆固醇；
8.根据权利要求6所述脂质载体，其特征在于，所述脂质载体包括脂质体、脂质纳米粒、细菌外膜囊泡、外泌体或其组合。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1或2所述
10.权利要求6～8任一项所述脂质载体或权利要求9所述药物组合物在制备药物递送系统中的应用；
...【技术特征摘要】
1.类脂化合物在制备药物递送系统中的应用，所述类脂化合物具有如式(i)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，具有如下特征中的一种或几种：
3.一种响应增强型类脂化合物，其特征在于，根据权利要求1所述式(i)所示类脂化合物改进得到，所述的改进方法包括如下一种或几种：
4.根据权利要求3所述响应增强型类脂化合物，其特征在于，选自如下结构中的任一种：
5.根据权利要求3或4所述响应增强型类脂化合物，其特征在于，所述响应增强型类脂化合物与人体生物分子的结合能＜-2kcal/mol；
6.一种脂质载体，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，汪冰琪，俞淼荣，聂迪，郭仕艳，朱春柳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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