【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及关键中间体的制备和大环化合物及其药学上可接受的盐的合成，以及包含它们的免疫缀合物和放射性免疫缀合物。
技术介绍
1、发射α粒子的放射性核素由于其高线性能量传递与短程作用的组合，对于癌症治疗显示出良好前景，提供了主要定位于肿瘤细胞的强效杀灭的可能性(kim,y.s.和m.w.brechbiel,an overview of targeted alpha therapy.tumour biol,2012.33(3):p.573-90)。使用抗体、支架蛋白、小分子配体、核酸适体或对癌症抗原具有特异性的其他结合部分靶向递送α发射体，提供了一种将放射性核素选择性递送至肿瘤以增强其效力并减轻脱靶效应的方法。在惯例上，结合部分连接到螯合剂，该螯合剂结合到发射α的放射性金属，以产生放射性络合物。许多此类示例使用单克隆抗体(mab)作为靶向载体，以产生称为放射性免疫缀合物的化合物。
2、锕-225(225ac)是用于医学应用的特别受关注的发射α的放射性同位素(miederer等人，realizing the potential of the actinium-225radionuclide generator intargeted alpha particle therapy applications.adv drug deliv rev,2008.60(12):71-82)。225ac的10天半衰期足够长以有利于放射性缀合物产生，但也足够短以匹配递送溶媒诸如抗体的循环药代动力学，并且因此225ac放射性免疫缀合物特别受
3、目前，用于锕-225和镧系元素的最广泛使用的螯合剂是dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；tetraxaten)，并且先前的临床和临床前程序主要使用1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)来进行锕螯合。然而，已知的是，锕的dota螯合可以是具有挑战性的(deal,k.a.等人，improved in vivo stability of actinium-225macrocyclic complexes.jmed chem,1999.42(15):p.2988-92)。例如，dota在连接到靶向配体(诸如蛋白质或抗体)时允许最多>500:1dota:锕-225的螯合比率，并且通常需要苛刻的条件或每个抗体高含量的dota。镧系元素和锕-225的其他大环螯合剂已描述于例如国际专利申请公布wo 2018/183906；thiele等人“an eighteen-membered macrocyclicligand for actinium-225targetedalphatherapy”angew.chem.int.ed.(2017)56,14712-14717.；roca-sabio等人“macrocyclic receptor exhibiting unprecedentedselectivity for light lanthanides”j.am.chem.soc.(2009)131,3331-3341所述。
4、位点特异性已成为抗体药物缀合物(adc)领域中的关键聚焦区域(agarwal,p.和c.r.bertozzi,site-specific antibody-drug conjugates:the nexusofbioorthogonalchemistry,proteinengineering,anddrugdevelopment,bioconjugchem,2015.26(2):第176-92页)，因为已证明，与随机缀合相比，用位点特异性方法可增加adc的功效和安全性。据认为，放射性免疫缀合物可实现类似的安全性和功效有益效果。
技术实现思路
1、本文描述了制作用于在制备本专利技术的化合物、免疫缀合物、放射性免疫缀合物中使用的关键中间体的方法。
2、本专利技术的新型化合物结合放射性金属，优选地发射α的放射性金属，诸如锕-225(225ac)，并且可用于产生具有高特定活度和高收率的稳定放射性免疫缀合物。本专利技术提供了能够结合放射性金属诸如发射α的放射性金属例如225ac，而不考虑特定活度或最常见的金属杂质，以及具备螯合成像放射性金属例如134ce的能力的大环化合物。本专利技术的化合物可用于通过缀合到靶向配体(诸如抗体、蛋白质、核酸适体等)，优选地以使用“点击化学”的位点特异性方式来产生在体外和体内具有高稳定性的放射性免疫缀合物。通过将本专利技术的化合物缀合到靶向配体而产生的放射性免疫缀合物可用于靶向放射疗法，诸如用于肿瘤性细胞的靶向放射疗法和/或肿瘤性疾病或障碍(包括癌症)的靶向治疗。
3、本专利技术的一个实施方案提供了一种用于制备化合物14的方法：
4、
5、本专利技术的一个实施方案提供了一种用以制备下述化合物的步骤中的中间体，这些化合物能够与放射性金属螯合。
6、在本专利技术的一个实施方案中，化合物14：
7、
8、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法中的一般合成步骤，包括以下步骤：
9、
10、在环境温度至-78℃范围内的温度下，使7,16-二苄基-1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷(1)与还原剂在有机溶剂或其混合物中反应，得到化合物2；
11、
12、在约环境温度至约-78℃范围内的温度下，使6-(羟甲基)吡啶羧酸甲酯与亚硫酰氯在有机溶剂或其混合物中反应，得到化合物3；
本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备化合物14(6-((16-((6-羧基吡啶-2-基)(4-异硫氰基苯基)甲基)-1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7-基)甲基)吡啶羧酸)
2.一种用于制备化合物14
3.一种用于制备化合物10
4.一种用于制备化合物12(TOPA-[C7]-苯基异硫氰酸酯钠盐)
5.一种用于制备TOPA-[C7]-苯基硫脲-h11B6抗体缀合物的方法：
6.一种式(12)的化合物(TOPA-[C7]-苯基异硫氰酸酯钠盐)
7.一种式(14)的化合物
8.一种式(11)的化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备化合物14(6-((16-((6-羧基吡啶-2-基)(4-异硫氰基苯基)甲基)-1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7-基)甲基)吡啶羧酸)
2.一种用于制备化合物14
3.一种用于制备化合物10
4.一种用于制备化合物12...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·克利特，W·M·玛顿，R·萨尔特，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。