本发明专利技术提供一类式(I’)所示的具有USP1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明专利技术化合物治疗癌症的方法。
本专利技术属于药物化学领域，涉及具有usp1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体，以及利用本专利技术化合物治疗癌症的方法。
1、泛素是一个小的，高度保守的蛋白质76个氨基酸，是翻译后缀合底物蛋白质，包括本身，通过三步酶反应。最初的共价附着主要发生在泛素的c-末端甘氨酸和靶蛋白的赖氨酸残基的ε-氨基之间。1另外的泛素分子可以连接到泛素的七种内部赖氨酸之一，导致不同的泛素链拓扑结构。泛素化的生物学结果是由长度和连接拓扑决定的。与其他类型的翻译后修饰类似，泛素化是一种被称为去泛素化酶(dubs)的酶反调节的可逆过程，其催化从修饰的蛋白质中去除泛素。更重要的是，泛素依赖性信号通路的功能障碍与各种人类疾病有关，提示抑制泛素途径成分是药物发现的新的治疗靶点。
2、泛素-蛋白酶体系统为治疗干预提供了额外的机会，可以提高特异性和改善临床疗效的可能性。最明显的目标包括参与泛素缀合和去缀合(即泛素连接酶和dub)的酶，蛋白酶体介导的蛋白降解的上游过程。在dub中，泛素特异性蛋白酶1(usp1)因参与调节dna损伤反应途径而成为一个有吸引力的抗癌靶点。usp1与uaf1(usp1相关因子1)结合，产生去泛素化酶活性所需的异二聚体usp1/uaf1复合物。已经显示usp1/uaf1复合物通过pcna(增殖细胞核抗原)11和fancd2(fanconi贫血互补组d2)的去泛素化来调节dna交联剂诱导的dna损伤的耐受性，其分别是在跨损伤合成和fanconi贫血途径中起作用的蛋白质。
>3、目前根据此类作用机制进行的研究很多，但是并未发现usp1抑制剂类药物上市，因此急需开发有效的usp1抑制剂应用于临床患者。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式(i’)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、x1为ch、n；x2、x3各自独立的为ch、n或cr’，其中，r’为取代或未取代的c3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、c1-4卤代烷基、羟基c1-4烷基、-nh-ar、4-6元杂环基、-nh-co-c3-6环烷基、8-14元稠杂环基、7-11元螺杂环基、7-14元桥杂环基；
5、ra为氢或c1-4烷基；
6、环a为5-6元杂芳基，rb各自独立的为卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基；m为0、1、2、3或4；
7、环b为苯基或11-18三元稠杂环基；rc为卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、或两个相邻rc形成取代或未取代的c3-6元环烷基；
8、所述环c为含有1-4个氮原子的5-10元杂芳基、8-14元稠杂环基；所述rd各自独立的为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素、c3-6环烷基；n为1、2、3或4；p为1、2、3或4；l1为c1-4亚烷基、c3-6亚环烷基。
9、本专利技术提供了式(i’)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
10、
11、其中，
12、x1为ch、n；x2、x3各自独立的为ch、n或cr’，其中，r’为取代或未取代的c3-6环烷基、5-6元杂芳基；
13、ra为氢或c1-4烷基；
14、环a为5-6元杂芳基，rb各自独立的为卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基；m为0、1、2、3或4；
15、环b为苯基或11-18元三环稠杂环基；rc为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、或卤素，
16、所述环c为含有1-4个氮原子的5-10元杂芳基、8-14元稠杂环基；所述rd各自独立的为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素、c3-6环烷基；n为1、2、3或4；p为1、2、3或4；l1为c1-4亚烷基、c3-6亚环烷基。
17、本专利技术提供了式(i’)所示化合物及药学上可接受的盐：
18、
19、其中，
20、x1为ch、n；x2、x3各自独立的为ch、n或cr’，其中，r’为取代或未取代的c3-6环烷基、5-6元杂芳基；
21、ra为氢或c1-4烷基；
22、环a为5-6元杂芳基，rb各自独立的为卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基；m为1、2、3或4；
23、环b为苯基或11-14元三环稠杂环基；rc为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或所述环c为含有1-4个氮原子的5-10元杂芳基；所述rd各自独立的为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基；n为1、2、3或4；p为1、2、3或4；
24、l1为c1-4亚烷基、c3-6亚环烷基。
25、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，r’为
26、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，中，其特征在于，r’为-cl、-chf2、
27、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，，其特征在于，环a为
28、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环a为
29、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，rb为cl-、ch3-、ch(ch3)2-、ch3o-、
30、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
31、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
32、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环b为苯基，rc为环c，其中环c可以被p个rd取代；所述环c为含有1-4个氮原子的5-10元杂芳基、5-10元杂环基；所述rd各自独立的为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素、c3-6环烷基；n为1、2、3或4；p为1、2、3或4。
33、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环b为苯基，rc为环c，其中环c可以被p个rd取代；所述环c为含有1-4个氮原子的5-10元杂芳基；所述rd各自独立的为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素、c3-6环烷基；n为1、2、3或4；p为1、2、3或4。
34、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环b为11-18元三环稠杂环基；rc为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素；n为1、2、3或4。
35、在本专利技术的一些方案中，上述式(i’)化合物、其异构体及其药学上本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I’)所示的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，R’为-Cl、-CHF2、
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，Rb为Cl-、CH3-、CH(CH3)2-、CH3O-、
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环B为
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，Rc为-CF3、-OCH3、-F、
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，Rd为-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH2CH3、-Cl、-F、
10.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环C为
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为-CH2-。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物、其异构体及其药学上可接受的盐选自，
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐选自
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐选自
17.化合物、其异构体以及其药学上可接受的盐：
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17任一项所述的化合物、异构体及其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
19.权利要求1-17任一项所述的化合物、异构体及其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗USP1靶点介导的相关疾病药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的用途，所述USP1靶点介导的相关疾病包括细胞炎性疾病、神经退行性疾病、癌症。
...
【技术特征摘要】
1.一种式(i’)所示的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，r’为-cl、-chf2、
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环a为
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，rb为cl-、ch3-、ch(ch3)2-、ch3o-、
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，环b为
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，rc为-cf3、-och3、-f、
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，rd为-ch3、-ch(ch3)2、-cf3、-och2ch3、-cl、-f、
10.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：覃华，石谷沁，张宇星，徐一鸣，郝俊国，陈昫，冯昊，祝盼虎，付家胜，孙维梅，孙大庆，陶维康，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。