【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种制备西诺氨酯关键中间体的方法。
技术介绍
1、西诺氨酯在临床中主要用于成年患者的部分性癫痫发作，主要临床优势在于在研发阶段的临床试验中，临床结果显示西诺氨酯治疗组中无癫痫发作的患者比例超过20％，而在过去几十年与其他新的可比试验中从未达到或超过这个范围。
2、其中，西诺氨酯的结构式如下：
3、
4、现有技术中，专利cn114901647和专利cn102803233公布了一种西诺氨酯的合成制备方法，合成路线如下：
5、
6、α-溴代化合物i和1,2,3,4-四氮唑的钾盐反应生成关键中间体化合物iii-b，也就是西诺氨酯的关键中间体，其化学式为1-(2-氯苯基)-2-(2h-四唑-2-取代)乙基-1-酮，结构式为：
7、
8、西诺氨酯的关键中间体化合物iii-b经历不对称还原和酯化反应，制得西诺氨酯。合成路线中显示，由羰基化合物i制得α-溴代化合物ii，在专利cn114901647的实施例中可知，化合物i与n-溴代琥珀酰亚胺在对甲苯磺酸的催化下，制得化合物ii。然而，n-溴代琥珀酰亚胺可以和对甲苯磺酸反应生成高刺激性的溴化氢气体，对人体伤害大，不利于大规模工业化生产；且在后续制备西诺氨酯的过程中，溴原子(或其他卤素分子)被四氮唑取代而离去，不是组成终产品的必须要素，因此该合成方法原子经济性差。再者，在专利cn114901647中可知，由化合物ii制备西诺氨酯的关键中间体化合物iii-b的同时会产生较多的iii-a，
9、因此，亟需一种无需制备溴代中间体ii且经济性好的制备西诺氨酯的关键中间体的方法。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中的上述问题，本专利技术提出了一种制备西诺氨酯关键中间体的方法。
2、西诺氨酯的关键中间体，其化学式为1-(2-氯苯基)-2-(2h-四唑-2-取代)乙基-1-酮，结构式为：
3、
4、制备西诺氨酯关键中间体的方法，包括以下步骤：
5、s1：将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合升温至70-80℃反应；
6、s2：反应3-8小时后降温至0℃，加入硫代硫酸钠，终止反应，萃取得到粗品；
7、s3：将步骤s2得到的粗品萃取得到产物iii-b。
8、需要说明的是，本专利技术的总反应式为：
9、
10、本专利技术的关键点在于氧化偶联反应，其反应式为：
11、
12、通过氧化碘化物与过氧叔丁醇(tbhp)反应生成叔丁氧基自由基、羟基阴离子和碘；原位产生的碘与另一个分子过氧叔丁醇(tbhp)和羟基离子形成叔丁基过氧自由基和水分子。
13、接下来的反应式为：
14、
15、氧化偶联反应产生的叔丁氧基自由基/过氧叔丁氧基自由基从酮芳基夺取一个氢原子形成以碳为中心的自由基中间体；四氮唑被叔丁氧基自由基/过氧叔丁氧基自由基从四氮唑中夺取一个氢原子形成以氮为中心的自由基中间体。随后，以碳为中心的自由基中间体和以氮为中心的自由基中间体发生偶联，生成主要产物iii-b和次要产物iii-a。
16、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合方法包括先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，再加入过氧化氢叔丁醇。
17、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合方法还包括：先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入第一部分四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，加入第一部分的过氧化氢叔丁醇，升温至70-80℃再将第二部分四丁基碘化铵和第二部分的过氧化氢叔丁醇溶解在乙腈中加到反应中。
18、根据本专利技术，实验温度为室温，具体约为18-26℃。
19、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇的摩尔比为(1-2):(0.5-1.5)：(0.5-1.5)：(0.1-0.3)：(1-4)。
20、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇的摩尔比为1.6：1：1:(0.1-0.2)：(1.5-3)。
21、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇的摩尔比为1.6：1：1：0.2：3。
22、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，所述第一部分四丁基碘化铵和第二部分四丁基碘化铵的比例为1:(1-2)，优选为1:1。
23、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，所述第一部分过氧化氢叔丁醇和第二部分过氧化氢叔丁醇的比例为1:(1-2)，优选为1:1。
24、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，升温速率为7-50℃/h。
25、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s1中，升温速率为10-16℃/h。
26、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s2中，所述反应条件还包括保温反应。
27、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s2中，所述反应时间为4-6小时。
28、作为本专利技术的具体实施方式，所述步骤s3中，萃取包括柱层析。
29、本专利技术中的上述原料均可自制，也可商购获得，本专利技术对此不作特别限定。
30、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
31、1、本专利技术的制备西诺氨酯关键中间体的方法，通过四丁基碘化铵与过氧叔丁醇(tbhp)反应生成叔丁氧基自由基、羟基阴离子和碘；原位产生的碘与另一个分子过氧叔丁醇(tbhp)和羟基离子形成叔丁基过氧自由基和水分子。产生的叔丁氧基自由基/过氧叔丁氧基自由基从酮芳基夺取一个氢原子形成以碳为中心的自由基中间体；四氮唑被叔丁氧基自由基/过氧叔丁氧基自由基从四氮唑中夺取一个氢原子形成以氮为中心的自由基中间体。随后，以碳为中心的自由基中间体和以氮为中心的自由基中间体发生偶联，生成主要产物iii-b和次要产物iii-a。通过反应条件的筛选和优化，本专利技术将主要产物iii-b和次要产物iii-a的产物的比例优化为3.1:1；优于专利cn114901647中所报道的2:1的比例。
32、2、本专利技术的方法仅经1步反应，无需制备溴代中间体i，由化合物i制备西诺氨酯关键中间体iii-b的合成工艺，无需使用溴试剂，利于工业化生产，利于环境保护，分子经济性好。
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1.一种制备西诺氨酯关键中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合反应包括：先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，再加入过氧化氢叔丁醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、第一部分四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合反应还包括：先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，加入第一部分过氧化氢叔丁醇，升温至70-80℃再将第二部分四丁基碘化铵和第二部分过氧化氢叔丁醇溶解在乙腈中加到反应中。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇的摩尔比为(1-2):(0.5-1.5)：(0.5-1.5)：(0.1-0.3)：(1-4)；
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一部分四丁基碘化铵和第二部分四丁基碘化铵的
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，升温速率为7-50℃/h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，升温速率为10-16℃/h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述反应条件还包括保温反应。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述反应时间为4-6小时。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，萃取包括柱层析。
...【技术特征摘要】
1.一种制备西诺氨酯关键中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合反应包括：先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，再加入过氧化氢叔丁醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、第一部分四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇混合反应还包括：先将邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈混合加入四丁基碘化铵中在惰性氛围中置换，加入第一部分过氧化氢叔丁醇，升温至70-80℃再将第二部分四丁基碘化铵和第二部分过氧化氢叔丁醇溶解在乙腈中加到反应中。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤s1中，邻氯苯乙酮、四氮唑、乙腈、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁醇的摩尔比为(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：金帅江，蔡成书，邢玉龙，郑志明，钟潇，巫敏，
申请(专利权)人：四川奥邦古得药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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