【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种抗结核药物，尤其是涉及一种吡咯并喹唑啉酮衍生物及其制备方法与抗结核应用。
技术介绍
1、抗结核治疗的主要作用包括：杀菌、灭菌、预防耐药产生。杀菌即迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核菌，使患者由传染性转为非传染性，减轻组织破坏；灭菌是彻底杀灭结核病病变中代谢缓慢或处于半休眠状态、甚至是完全休眠状态的结核菌，防止复发。目前投入市场使用的和在临床上进行试验的含有喹唑啉酮骨架结构药物，是以表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr)为靶标成功开发出的三种激酶抑制剂，吡咯并喹唑啉酮衍生物除了具有抗炎等活性外，还可以作为许多疾病的受体。目前未见含有吡咯喹唑啉酮骨架结构的化合物作为抗结核药物的研究。
技术实现思路
1、本专利技术公开了一种吡咯并喹唑啉酮衍生物及其制备方法与抗结核应用，不仅对结核菌(h37rv)具有好的抑制作用，对临床分离的耐药结核菌株mdr-tb(16121)和 mdr-tb(16030)，抑制效果与标准株相同，说明化合物对耐药株敏感。
2、本专利技术采用如下技术方案：
3、一种吡咯并喹唑啉酮衍生物，具有如下化学结构式：
4、 ；
5、其中，x为氢或者卤素；x1为氢或者卤素；r为烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、杂环基、取代杂环基中的一种或几种；r1为烷基或者酰基；n=0～3。
6、优选的，取代烷基、烷基中，烷基为直链烷基、支链烷基、环烷基中的一种；进一步的，烷基中的碳原子数为1～30，优选1～2
7、优选的，芳基或者取代芳基中，芳基为苯基或者联苯基。
8、优选的，杂环基、取代杂环基中，杂环基含有氧、硫、氮中的一种或几种。
9、上述取代烷基、取代芳基、取代杂环基中，取代基独立的选自烷基、芳基、杂环基中的一种或几种；优选的，烷基为c1-c6烷基、c1-c6环烷基中的一种，芳基为苯基或者联苯基，杂环基含有氧、硫、氮中的一种或几种。
10、优选的，所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的化学结构式为以下化学结构式的一种：
11、。
12、本专利技术公开了上述吡咯并喹唑啉酮衍生物作为结核菌抑制剂的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
13、本专利技术公开了以上述吡咯并喹唑啉酮衍生物为活性成分的药物或者组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本专利技术吡咯并喹唑啉酮衍生物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。
14、本专利技术公开了含有上述吡咯并喹唑啉酮衍生物的药物或者组合物作为结核菌抑制剂的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
15、本专利技术公开了上述吡咯并喹唑啉酮衍生物的制备方法，将中间体3进行闭环反应，得到中间体4，然后将中间体4进行羰基化反应，得到吡咯并喹唑啉酮衍生物。
16、上述制备方法中，中间体3的化学结构式如下：
17、；
18、中间体4的化学结构式如下：
19、。
20、取代基以及n与吡咯并喹唑啉酮衍生物化学结构式中的一致。
21、上述技术方案中，闭环反应在三氟化硼存在下进行，反应的温度为室温～80℃，tlc监测反应进程。进一步的，中间体3溶于溶液中，滴加三氟化硼溶液再于50℃～60℃反应，tlc监测反应进程，至反应完成；将反应液旋干直接柱层析纯化(dcm:meoh=25:1～10:1)，得固体中间体4。
22、上述技术方案中，羰基化反应在盐酸存在下进行回流反应，反应的时间为30～40小时；进一步的，反应完成后，用碱调整体系ph为7.5～8.5。进一步的，将中间体4溶于hcl溶液中，回流搅拌后反应完成；反应液冷却至室温，用naoh调ph 8.0；反应混合液在dcm/h2o中分配，合并dcm层，无水na2so4干燥，然后过滤除去干燥剂，旋蒸浓缩后柱层析纯化，dcm：meoh=30：1，得产物，为本专利技术公开的吡咯并喹唑啉酮衍生物。
23、本专利技术化合物具有吡咯并喹唑啉酮母核结构，通过取代基的变化，设计合成多种吡咯并喹唑啉酮衍生物，测定了对结核菌(h37rv) 、大肠杆菌( e. coli)和金黄色葡萄球菌( s.aureus)的mic值，结果可见，本专利技术公开的一类新骨架的（吡咯并喹唑啉酮母核）的化合物用于抗结核菌具有好的技术效果。
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1.一种吡咯并喹唑啉酮衍生物，具有如下化学结构式：
2.根据权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，取代烷基、烷基中，烷基为直链烷基、支链烷基、环烷基中的一种；芳基或者取代芳基中，芳基为苯基或者联苯基；杂环基、取代杂环基中，杂环基含有氧、硫、氮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，取代烷基、取代芳基、取代杂环基中，取代基独立的选自烷基、芳基、杂环基中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的化学结构式为以下化学结构式的一种：
5.权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
6.含有权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
8.以权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物为
9.权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，将中间体3进行闭环反应，得到中间体4，然后将中间体4进行羰基化反应，得到吡咯并喹唑啉酮衍生物；中间体3的化学结构式如下：
10.根据权利要求9所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，闭环反应在三氟化硼存在下进行；羰基化反应在盐酸存在下进行。
...【技术特征摘要】
1.一种吡咯并喹唑啉酮衍生物，具有如下化学结构式：
2.根据权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，取代烷基、烷基中，烷基为直链烷基、支链烷基、环烷基中的一种；芳基或者取代芳基中，芳基为苯基或者联苯基；杂环基、取代杂环基中，杂环基含有氧、硫、氮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，取代烷基、取代芳基、取代杂环基中，取代基独立的选自烷基、芳基、杂环基中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述吡咯并喹唑啉酮衍生物，其特征在于，所述吡咯并喹唑啉酮衍生物的化学结构式为以下化学结构式的一种：
5.权利要求1所述吡咯并喹唑啉酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
6.含有权利要求1所述...
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