2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种２－氨基乙酰胺－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩的合成方法。由２－氨基－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩与邻苯二甲酰甘氨酰氯缩合生成２－（邻苯二甲酰甘氨酰胺）－３－（邻氯苯甲酰基）－５－乙基噻吩，然后再和水合肼反应获得。采用本发明专利技术的方法所得产物不用纯化可直接用于Ｅｔｉｚｏｌａｍ的中间体“５－邻氯苯基－７－乙基－１，２－二氢－３Ｈ－噻吩并［１，３－ｅ］［１，４］二氮杂－２－酮的合成，简化了操作，降低了成本，是一种适合工业化的生产方法。

Synthesis method of 2- amino acetamide -3- - chloro - formyl -5- ethyl thiophene

The invention relates to a method for synthesizing 2 - amino acetamide - 3 - chloro - formyl - 5 - thiophene. By the 2 - amino - 3 - 2-chlorobenzoyl - 5 - thiophene and ethyl phthalate two formyl glycyl chloride condensation of 2 - (o - two formylglycinamide) - 3 - (2-chlorobenzoyl) - 5 - ethylthiophene, then the reaction of hydrazine hydrate and obtain. The product can be directly used without purification of Etizolam intermediates \5 - 2-chlorophenyl - 7 - ethyl - 1 using the method of the invention, 2 - two hydrogen 3H thiophene and 1 - E, 3: 1, 4: two - 2 - miscellaneous synthetic nitrogen ketone, simplified operation reduce the cost of production, is a suitable method for industrialization.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及镇静剂Etizolam的主要中间体。
技术介绍
Etizolam是一个已用于临床的中枢神经系统药物，其主要中间体2-氨基乙酰 胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成，文献报导的方法都是用相应的碘化物或 溴化物通氨气(或液氨)的方法来制备(U.S.3.849.405， Britl392542, 1490269) 操作麻烦，成本较高，用于生产有一定困难。
技术实现思路
本专利技术提供了一个新的2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)的 合成方法。反应式如下O Cl,co oNCH2COCICH3CH2^^s(I)NH2-NH2. H20K2C03O CI.IC硅胶O CI,11CH3CH2^\s/^NHCOCH2N(II)Ooa甲醇 CH3CH2^\s/、 NHCOCH2NH2 甲苯 CH3CH2^\S'、^b H(m) (iv)首先在有机溶剂中，将化合物(I )与邻苯二甲酰甘氨酰氯反应，得到(II )，其中(I )与邻苯二甲酰甘氨酰氯的分子比为1:1 1.2。所用溶剂可以是二氧六 环也可以是丙酮，溶剂推荐用量(质量)为原料(I )之3 10倍。所用脱酸剂 可以是无水碳酸钾或无水碳酸钠，用量(摩尔)是原料(I )之1~1.5倍。反 应温度为20'C 35'C，反应时间为1 10小时。将所得化合物(ii)再与水合肼在醇中水解即得标题化合物(m)。其中(II)与水合肼的摩尔比为1:1.3，所用的醇可以是甲醇，也可以是乙醇；为了提高产 量和经济，推荐用量(质量)为化合物(II)的3 10倍，减少或增加用量对反 应没有影响。反应温度是20'C 80'C，反应时间为1 8小时。用本专利技术提供的上述方法所制得的2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻 吩(III)勿需精制，用已知的方法在硅胶存在下于甲苯中回流环合而成Etizolam 的重要中间体5-邻氯苯基-7-乙基-l,3-二氢-3H-噻吩并[1，3《][1，4] 二氮杂B -2-酮(IV),从而可以进一步证明了本专利技术所提供的方法是优越的、确切的。本专利技术方法简便，产率高，产物不需要纯化就可以直接用于5-邻氯苯基-7-乙基-l,3-二氢-3H-噻吩并[1，3-e] [1，4] 二氮杂B -2-酮的合成，是一种适合工业 化生产的方法。具体实施例方式通过下述实验例将有助于说明本专利技术的实质内容。 实施例1:2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II)的合成将120g (97%) 2-氨基-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(I )和105g (98%) 的邻苯二甲酰甘氨酰氯溶解于600ml的二氧六环中搅拌下加入90g无水碳酸钾， 室温搅拌4小时，过滤沉淀，先用少量二氧六环洗一次，再用水洗至中性，干燥 得白色粉状固体(II) 161g (HPLC97%)， mpl96 8'C。 二氧六环滤液浓缩处 理后又得黄色固体(II) 18.4g (HPLC96.5°/。)， mpl95，总收率卯.43%。实施例2:2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(m)的合成将50g (97%) (II)与250ml甲醇混合搅拌加热至50'C,再加入7g (80%) 水合肼，加热回流一小时，减压回收甲醇，用100ml醋酸乙酯提取残留物，滤去 不溶物(邻苯二甲酰肼)，再用适量醋酸乙酯洗一次。合并醋酸乙酯溶液，水洗 一次，用无水硫酸镁干燥回收醋酸乙酯，将残留物用20ml甲苯溶解，脱色，室 温结晶，过滤得淡黄色结晶2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(HI) 21g (HPLC98.61%)(与标准品一致)，收率60.8%。母液中又回收结晶2g (HPLC)， 其中含(III) 87.3%，另含(IV) 1.49%。实施例3: 5-邻氯苯基-7-乙基-l，3-二氢-3-H-噻吩并[l，3-e] [1,4] 二氮杂D -2-酮(IV)的合成 将100g (97%) 2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II) 与500ml甲醇混合搅拌加热至50'C，再加入14g (80%)水合肼，搅拌回流1小 时后，冷至室温滤去产物邻苯二甲酰肼，用少量甲醇洗一次合并甲醇溶液，用约 4 5倍水稀释之，得黄绿色粘稠物(III、 IV混合物)，倾去甲醇稀释液，加500ml 甲苯和200g硅胶，在装有分水器的三口烧瓶中回流搅拌脱水5小时，减压蒸去 甲苯，用(500mlX3)乙醇洗硅胶，合并乙醇溶液，减压回收乙醇，将残留物溶 解于15ml甲苯中，冷冻结晶，得黄色结晶5-邻氯苯基-7-乙基-l，2-二氢-3H-噻吩 并[1，3-e] [1,4]氮杂D -2-酮，mp202 204。C (HPLC98.38%)，滤液浓縮，用 少量醋酸乙酯结晶，得7g(IV)(HPLC98.4%)， mp202 204'C，总收率为66.68%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－氨基乙酰胺－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩的合成方法，其特征是通过如下步骤获得：　１），在有机溶剂中和２０℃～３５℃以及脱酸剂存在下，２－氨基－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩（Ⅰ）与邻苯二甲酰甘氨酰氯反应１～１０小时缩合生成２ －（邻苯二甲酰甘氨酰胺）－３－（邻氯苯甲酰基）－５－乙基噻吩（Ⅱ）；所述的－氨基－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩、邻苯二甲酰甘氨酰氯和脱酸剂的摩尔比为１∶１～１．２∶１～１．５；　２），在有机溶剂中和２０℃～８０℃下，化合物（Ⅱ）和水 合肼反应１～８小时获得化合物２－氨基乙酰胺－３－邻氯苯甲酰基－５－乙基噻吩（Ⅲ），化合物（Ⅱ）与水合肼的摩尔比为１∶１～１．３摩尔。

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成方法，其特征是通过如下步骤获得1)，在有机溶剂中和20℃～35℃以及脱酸剂存在下，2-氨基-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(I)与邻苯二甲酰甘氨酰氯反应1～10小时缩合生成2-(邻苯二甲酰甘氨酰胺)-3-(邻氯苯甲酰基)-5-乙基噻吩(II)；所述的-氨基-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩、邻苯二甲酰甘氨酰氯和脱酸剂的摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.5；2)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：初白，
申请(专利权)人：上海奥利生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]