合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成（Ｒ）－９－［２－（二乙基膦酰基甲氧基）丙基］－腺嘌呤的方法，包括如下步骤：将（Ｒ）－羟丙基腺嘌呤在溶剂中，在催化量的二烷基镁催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合反应，然后从反应产物中收集生成的ＰＭＰＡ二乙酯。使用本发明专利技术的方法生产ＰＭＰＡ二乙酯，收率和纯度都可提高到８０％以上，所用试剂安全，工艺操作易控制。

Synthesis of (R) -9-[2- (two ethyl phosphonomethoxy) propyl] adenine method

The invention provides a method for synthesizing (R) - 9 - 2 - (two ethyl phosphonomethoxy) propyl - adenine method comprises the following steps of: (R) - hydroxypropyl adenine in a solvent, two alkyl magnesium under the catalysis of catalytic amount and tosyloxy two methyl phosphoric acid ethyl ester condensation reaction, and then collected PMPA two ethyl generated from the reaction product. With the method of the invention, PMPA two ethyl ester is produced, the yield and purity can be increased to more than 80%, the reagent used is safe, and the process operation is easy to control.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法。
技术介绍
泰诺福韦(PMPA)是第一个被美国FDA批准的用于治疗HIV-1感染 的核苷酸类似物，批准的适应症为与其他抗逆转录病毒药物联合应用治疗 HIV—1感染。其化学名为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙蜀-腺嘌呤，结构式如 下(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(简称PMPA二乙酯，下 同)是合成PMPA的关键中间体，而目前合成PMPA 二乙酯的主要方法是 以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯縮合生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化 锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯縮合，生 成PMPA 二乙酯(后者在三甲基碘(溴)硅烷作用下可进一步生成PMPA)， 见EP206459， US5733788, US5935946。其合成路线如下所示上述合成路线中，第二步的縮合反应EP206459， US5733788报道用的 碱性催化剂是氢化锂或氢化钠，而这两种试剂遇水、湿空气放出氢气可燃、 可爆，生产操作比较困难，且反应摩尔收率只有20 30%，且得到的PMPA 二乙酯的纯度只有40~45%。而US5935946报道使用叔丁醇锂后收率虽然 摩尔收率提高到了40 45%，产品纯度也提高到了 60~65%，但试剂叔丁醇 锂市售价格昂贵，因此目前PMPA二乙酯的生产成本比较高，同时，工业 化生产也存在问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法，以克服上述技术的不足，以便于工业化生产。 本专利技术的方法包括如下步骤将(R)-羟丙基腺嘌呤在溶剂中，在催化量的二烷基镁催化下与对甲苯磺 酰氧基甲基磷酸二乙酯进行縮合反应，然后从反应产物中收集生成的 PMPA二乙酯；反应温度为25 100。C,优选35 70。C;反应时间为3 6小时；优选的，各个原料的摩尔比为-(R)-羟丙基腺嘌呤二烷基镁对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯=i : i io : 1 10，优选i :卜2 : 2~3;所说的二烷基镁的垸基为脂肪烷基或芳烷基，优选的二烷基镁为二正丁基镁或二乙基镁；所说的(R)-羟丙基腺嘌呤可以采用EP206459公开的方法合成。 所说的溶剂优选DMF或DMA;优选的，将(R)-羟丙基腺嘌呤溶解在溶剂中，在惰性气体保护下加入 二烷基镁，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯，分2 4次加入，每次 间隔0'5 1.5小时。使用本专利技术的方法生产PMPA 二乙酯，摩尔收率和纯度都可提高到 80%以上，所用试剂安全，工艺操作易控制。 具体实施例方式实施例1(R)-羟丙基腺嘌呤在氮气保护下，向反应瓶中投入腺嘌呤10.0g、氢氧化钠0.12g、 (R)-碳酸丙二酯8.3g、 DMF70ml，将混合物阶段性加热90°C、 ll(TC和125°C， 中间间隔l小时，于内温125。C左右保温反应28小时，TLC显示反应终点 后，获得(R)-羟丙基腺嘌呤，降温储存。面积归一化HPLC分析纯度为83%。实施例(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA 二乙酯)在氮气保护下，在实施例1得到的全部溶液中，加入二正丁基镁12.0g， 后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯38.0g (分三次加入，每次间隔1小 时)，加入第一次后将体系温度升到65。C，在第二次、第三次加入时都控制 在65。C;加完后保温反应3小时，TLC跟踪反应(TLC条件氯仿甲醇=6:1， 体积)。反应完全后降温到2(TC，加入冰乙酸20ml，控制内温不超过25。C， pH二5。减压蒸去溶剂。残余物中加入30ml水，用300ml二氯甲烷萃取。 二氯甲垸层用水洗涤3次，每次用水30ml。有机层无水硫酸钠干燥后减压 蒸干，得到橙色油状物目标产物25.6g，面积归一化HPLC分析纯度为83%， 收率为83.7%。(R)-9-[2-(:i乙基膦酰基甲氧萄丙基]-腺嘌呤(PMPA 二乙酯)在氮气保护下，在按照实施例1方法得到的全部溶液中，加入二正丁 基镁20.0g，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯40.0g (分三次加入， 每次间隔1小时)，加入第一次后将体系温度升到35。C，在第二次、第三次 加入时都控制在35。C;加完后保温反应6小时，TLC跟踪反应。后处理同 上，得到橙色油状物21.2g，面积归一化HPLC分析纯度为81%，收率为 67.7%。(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA 二乙酯)在氮气保护下，在按照实施例1方法得到的全部溶液中，加入二乙基实施例3实施例4镁8.0g，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯38.0g (分三次加入，每次 间隔l小时)加入第一次后将体系温度升到60。C，在第二次、第三次加入 时都控制在6(TC;加完后保温反应4小时，加完后保温反应4小时，TLC 跟踪反应。后处理同实施例2，得到橙色油状物18.8g，面积归一化HPLC 分析纯度为82%，收率为60.7%。实施例5(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA 二乙酯)在氮气保护下，在按照实施例1方法得到的全部溶液中，加入二正丁 基镁15.0g，后滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯57.0g (分三次加入， 每次间隔1小时)，加入第一次后将体系温度升到45。C，在第二次、第三次 加入时都控制在45。C;加完后保温反应4小时，TLC跟踪反应。后处理同 实施例2，得到橙色油状物20.3g，面积归一化HPLC分析纯度为80%，收 率为64.0%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成（Ｒ）－９－［２－（二乙基膦酰基甲氧基）丙基］－腺嘌呤的方法，其特征在于，包括如下步骤：将（Ｒ）－羟丙基腺嘌呤在溶剂中，在催化量的二烷基镁催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合反应，然后从反应产物中收集生成的ＰＭＰＡ二乙酯。

【技术特征摘要】
1. 合成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法，其特征在于，包括如下步骤将(R)-羟丙基腺嘌呤在溶剂中，在催化量的二烷基镁催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合反应，然后从反应产物中收集生成的PMPA二乙酯。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为25 100。C， 反应时间为3 6小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，各个原料的摩尔比为(R)-羟丙基腺嘌呤二烷基镁对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯= i : i io : i~io。4. 根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，
申请(专利权)人：上海迪赛诺医药发展有限公司，上海迪赛诺化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]