羟胺组合物在制备缓解黄斑变性和其他眼科疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了治疗或预防大量眼睛疾病或病症的方法。特别是，公开了缓解眼睛的黄斑变性、糖尿病视网膜病变和其他视网膜病变、以及眼葡萄膜炎、老花眼、干眼、青光眼、睑炎和红斑痤疮的方法。本方法包括一种施用含有眼科可接受载体或稀释剂和足以预防、延缓一种或多种眼科疾病的发展或减轻其症状的治疗量的羟胺化合物的组合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黄斑变性和其他眼科疾病的缓解相关申请的交叉引用本申请要求2003年11月20日提交的美国临时申请60/523,802的优先权，其全部内容在此引入作为参考。专利
本专利技术涉及眼科疾病的治疗。更具体的是，本专利技术提供了通过包含羟胺化合物的药物制剂的施用，减轻或预防黄斑变性和其他视网膜和周围组织的有害疾病的方法。专利技术背景在此引用了多种专利和其他文献。每个这些专利和文献的内容在此整体引入作为参考。作为身体的一个复杂而敏感的器官，眼睛会患多种疾病和其他影响其发挥正常功能的有害疾病。很多这种疾病可以存在于眼睛内部，并且大部分尤其是存在于在眼睛的后面，那里存在着视神经和视网膜、七层交替细胞和将光信号转换为神经信号的过程。视神经和视网膜的疾病和变性病症是全世界导致失明的最主要的原因。明显的视网膜退行性疾病是黄斑变性，也称为老化相关性黄斑变性(AMD)。在50岁或更年长的美国人中，AMD是视力丧失的最常见原因，且其随年龄的增加而愈加普遍。AMD可分为湿性的(新血管性的)(neovascular)或干性的(非新血管性的)。最为常见的是该疾病的干性形式。当中心视网膜变得扭曲、具色素或最常见地变薄时，该疾病发生。黄斑变性的湿性形式引起最严重的视力丧失。黄斑变性的湿性形式通常与年龄老化相关，但能引起湿性黄斑变性的其它疾病包括严重-->的近视以及某些类似组织胞浆菌病的眼内感染，其可在患有AIDS的个体中加重。包括遗传构成、年龄、营养、吸烟和暴露于阳光与否的多种因素都可能导致黄斑变性。与糖尿病相关的视网膜病变是1型糖尿病失明的首要原因，在2型糖尿病中也很常见。视网膜病变的程度与患糖尿病的持续时间相关，通常开始于糖尿病发病之后的10年或更长时间。糖尿病的视网膜病变可分为(1)非增殖性或背景视网膜病变，其特征在于毛细管渗透性、水肿、出血、小动脉瘤、以及渗出物的增加，或(2)增殖性视网膜病变，其特征在于从视网膜向玻璃体延伸新血管、瘢痕化、纤维组织形成、以及视网膜脱落的潜在可能。一般认为，糖尿病的视网膜病变至少部分由高血糖导致的糖基化蛋白的发展引起的。糖基化蛋白产生自由基，导致了氧化性组织损伤和诸如谷胱甘肽的细胞活性氧(ROS)清除剂的耗尽。几种其它较不常见但仍然使人衰弱的视网膜病变包括脉络膜新血管膜(CNVM)，黄斑囊样水肿(CME，也称作黄斑水肿或黄斑水肿)，视网膜外膜(ERM)(黄斑皱褶)和黄斑裂孔。在CNVM中，起源于脉络膜的异常血管滋长穿过了视网膜层。所述脆弱的新血管很容易破裂，从而引起血液或体液在视网膜层内聚集。在CME中，可作为疾病、损伤或手术的后果发生，在黄斑层内聚集体液，可以引起中心视觉的模糊、扭曲。ERM(黄斑皱褶)是在黄斑上形成的赛璐玢样膜，其通过引起混浊和扭曲影响中心视觉。随着其逐渐发展，在所述黄斑上的膜的收缩可引起肿胀。ERM在75岁以上的人群中最为常见。其病因学是未知的，但可能与糖尿病的视网膜病变、玻璃体后部脱落、视网膜脱离或创伤以及其它病症相关。另一种眼睛内部的疾病是眼葡萄膜炎，或葡萄膜的炎症。葡萄膜(色素层)由虹膜、睫状体和脉络膜组成。葡萄膜是眼球的三层包层的中间层，位于其后部(脉络膜)部分的巩膜和视网膜之间。眼葡萄膜炎可由-->创伤、感染或手术引起，并可感染任意年龄的人群。眼葡萄膜炎可解剖学地分为前部的、中部的、后部的或扩散的。前部的眼葡萄膜炎感染眼睛的前部分，包括虹膜。中部的眼葡萄膜炎，也称为外周眼葡萄膜炎位于紧接睫状体区域的虹膜和晶状体后面的区域中部。后部的眼葡萄膜炎也引起某种形式的视网膜炎，或可影响脉络膜或视神经。扩散的眼葡萄膜炎涉及眼睛的所有部分。青光眼是通过由视神经损伤引起的视觉丧失的一系列眼部疾病的组合。由于不充分的眼部导液引起的较高的眼内压(IOP)是青光眼的主要原因。青光眼可随眼睛年龄的老化而发展，或可作为眼睛损伤、炎症、肿瘤或白内障或糖尿病的老年病例的结果发生。其还可由诸如类固醇的某些药物引起。此外，青光眼在不存在IOP升高的情况下也会发展。这种形式的青光眼与日裔祖先的遗传(即正常压力青光眼的家族史)，以及诸如心律不齐的系统性心脏病有关。眼睛每天约产生一茶匙房水。通常情况下，这样的液体通过称为小梁网的海绵状结缔组织网、以其被产生出来的相同速率从眼睛中释放出来。在一段时期之内，自由基和其它的活性氧(ROS)能够引起对于小梁网的逐渐的损伤。其结果是小梁网变得部分封阻，外流能力下降，且当更多房水形成时IOP升高。尽管一开始所述IOP并未升高至足以引起任何值得注意的症状，但当压力维持在较高水平或继续升高时，视神经中的纤维被压缩或破坏，导致了在若干年后的视觉逐渐丧失。Izzotti等人提供了在外流系统的微小但关键的组织结构中将氧化性DNA损伤和青光眼相联系的确凿证据(Izzotti A，Sacca SC，Cartiglia C，De Flora S.，青光眼患者眼睛中的氧化性脱氧核糖核酸损伤(Oxidativedeoxyribonucleic damage in the eyes of glaucoma patients).Am J Med.2003；114)。他们在青光眼患者的小梁网组织中观察到了8-氧-脱氧鸟苷(8-OH-dG)的量升高超过三倍。所述升高的氧化性DNA损伤还与诸如眼内压指数的临床参数和视野丧失相关。-->青光眼中视神经病变的主要特征包括视神经乳头的特征性改变、存活视网膜神经节细胞数目的下降以及视觉丧失。一般认为级联事件将视神经乳头的变性与该疾病中可观察到的视网膜神经节细胞的慢性死亡相联系，且该级联事件可通过神经保护剂的使用而得以延缓或预防(Osborne等人，2003，Eur.J.Ophthalmol.13(Supp 3)：S19-S26)，其中抗氧化剂和自由基清除剂是重要的一族(Hartwick，2001，Optometry andVision Science：85-94)。眼睛的一个没那么严重但是更加普遍的疾病是老花眼，其影响眼睛的晶状体。晶状体被认为给其予弹性的坚硬的胶原质囊包裹，使其能够通过睫状体肌控制的曲率变化在不同的距离聚焦。随着晶状体老化，其体积增加且因而弹性逐渐降低，减少了个体聚焦于邻近目标的能力。眼睛的最外层，即角膜，控制和集中眼睛光线的进入。角膜必须保持对折射光线的适当的透光。角膜也有助于保护眼睛的其余部分免受微生物、灰尘、和其他有害物质的侵害，并且值得注意的是，它充当一个过滤器，筛选出太阳光中一些最具破坏性的紫外(UV)波长。如果没有这种保护，晶状体和视网膜将对UV辐射的伤害高度敏感。角膜和周围的结膜也可经常遭受损害视力的多种有害病症。其包括诸如由过敏反应、感染或创伤引起的炎症反应，和以多种营养不良(由于混浊物质的积累导致的角膜的一个或多个部分丧失其正常的透明度)，例如富克斯(氏)营养不良、圆锥角膜、角膜网络状营养不良和map-dot-fingerprint营养不良来命名的少数几种和其它的病症(例如，干眼综合征)。在于眼中，眼睛表面和泪腺炎症已被证实在称为干性角结膜炎的眼睛表面上皮细胞疾病中具有病理学的作用。氧化性组织损伤和表现氧化性潜能的多型核白细胞可在患有干眼的患者的泪液膜中出现。这-->些反应导致了所涉及组织的严重损伤。自由基和炎症本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓解、延缓或预防患者眼睛的疾病或病症的发展，或减轻其症状的方法，其中的疾病或病症是黄斑变性、视网膜病变、角膜疾病、眼睑疾病、老花眼、青光眼或眼葡萄膜炎，其中该方法包括对患者的眼睛施用包括眼科可接受的载体或稀释剂和至少一种足以缓解、延缓或预防所述疾病或病症的发展或减轻其症状的治疗量的羟胺化合物的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-20 60/523,8021.缓解、延缓或预防患者眼睛的疾病或病症的发展，或减轻其症状的方法，其中的疾病或病症是黄斑变性、视网膜病变、角膜疾病、眼睑疾病、老花眼、青光眼或眼葡萄膜炎，其中该方法包括对患者的眼睛施用包括眼科可接受的载体或稀释剂和至少一种足以缓解、延缓或预防所述疾病或病症的发展或减轻其症状的治疗量的羟胺化合物的组合物。2.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是老化相关性黄斑变性。3.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是视网膜病变，且视网膜病变分为脉络膜新血管膜、黄斑水肿、视网膜外膜或黄斑裂孔。4.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是眼葡萄膜炎，且眼葡萄膜炎分为前部的、中部的、后部的或扩散的眼葡萄膜炎。5.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是青光眼，且青光眼分为高眼压(IOP)或正常眼压的青光眼。6.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是睑炎或眼睛红斑痤疮。7.权利要求1的方法，其中将所述化合物施用直至在组织和体液中的浓度达到约0.1μM到约10mM。8.权利要求1的方法，其中将所述化合物施用直至在组织和体液中的浓度达到约1μM到约5mM。9.权利要求1的方法，其中将所述化合物施用直至在组织和体液中的浓度达到约25μM到约1mM。-->10.权利要求1的方法，其中中将所述化合物施用直至在组织和体液中的浓度达到约50μM到约100μM。11.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是老花眼。12.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是角膜疾病。13.权利要求1的方法，其中的疾病或病症是干眼。14.权利要求1的方法，其中的羟胺化合物是tempol-H，tempo-H或oxano-H。15.权利要求1的方法，进一步包括对患者的眼睛施用还原剂。16.权利要求15的方法，其中的还原剂与组合物共施用。17.权利要求16的方法，其中的还原剂被配制成组合物的组成部分。18.权利要求15的方法，其中的还原剂与组合物分开施用。19.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉L马蒂尔，甘希亚姆帕蒂尔，
申请(专利权)人：奥特拉控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]