【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗自身免疫病的rna。
技术介绍
1、免疫系统的进化在脊椎动物中产生基于两种防御类型(固有免疫和适应性免疫)的高度有效的网络。与依赖于识别与病原体相关的常见分子模式的不变受体的进化上古老的固有免疫系统相反，过继免疫基于b细胞(b淋巴细胞)和t细胞(t淋巴细胞)上的高度特异性抗原受体和克隆选择。b细胞通过分泌抗体来引起体液免疫应答，而t细胞介导导致所识别细胞破坏的细胞免疫应答，并在人和动物的细胞介导的免疫中发挥中心作用。
2、成熟t细胞通过其抗原特异性受体(tcr)识别抗原并对其作出应答，所述受体与和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，mhc)分子结合并呈递在靶细胞表面上的免疫原性肽(表位)相互作用。例如，细胞毒性t细胞对与mhc-i蛋白缔合呈递的抗原作出应答。辅助t细胞识别mhc-ii蛋白上呈递的抗原。tcr活化的最直接后果是信号传导途径的启动，导致t细胞的克隆扩增，细胞表面上活化标志物的上调，分化成效应细胞，诱导细胞毒性或细胞因子分泌和诱导凋亡。tcr是复杂信号传导机构的一部分，其包含tcrα链和β链的异二聚体复合物，这是共受体cd4或cd8和cd3信号转导模块。虽然cd3链在细胞内转移活化信号，但tcr α/β异二聚体仅负责抗原识别。
3、除t细胞在免疫应答中发挥的关键作用之外，树突细胞(dc)同样重要。dc是专职抗原呈递细胞，其在维持针对自身抗原的耐受和活化针对外来抗原的固有和适应性免疫中具有关键调节作用。
4、免疫
5、目前对于自身免疫性病症的治疗主要集中在症状响应和缓和整个免疫系统上。抗原特异性治疗最近已成为自身免疫性病症的潜在治疗，但已证明引发适当的免疫应答是困难的，而且这些治疗取得的成功有限。
6、因此需要自身免疫病的有效治疗。
7、本专利技术的目的是提供用于自身免疫病治疗的药剂。该目的根据本专利技术通过权利要求书的主题来实现。
8、本专利技术涵盖用于诱导针对自身抗原之耐受的组合物、方法和用途。根据本专利技术，免疫应答是自身免疫病特征的自身抗原以非免疫原性rna的形式施用，所述非免疫原性rna编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽。在一个优选实施方案中待施用的rna通过并入到抑制rna介导的固有免疫受体活化的经rna修饰核苷酸中并去除双链rna(dsrna)而成为非免疫原性的。根据本专利技术示出，用非免疫原性rna对小鼠进行免疫接种完全阻断了自身免疫病的任何体征。还示出施用单疾病驱动表位可以是足够的。
9、本专利技术的一个方面涉及在对象中治疗自身免疫病的方法，其包括向对象施用编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性rna。
10、在一个实施方案中，自身免疫病是t细胞介导的自身免疫病。
11、本专利技术的一个方面涉及在对象中诱导针对自身反应性t细胞之耐受的方法，其包括向对象施用编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性rna。
12、在一个实施方案中，对象患有自身免疫病。在一个实施方案中，自身免疫病是t细胞介导的自身免疫病。在一个实施方案中，t细胞与自身抗原或表达并优选呈递自身抗原的细胞发生自身反应。
13、在本专利技术方法的一个实施方案中，自身免疫病是cns的自身免疫病。在本专利技术方法的一个实施方案中，自身免疫病是多发性硬化。
14、在本专利技术方法的一个实施方案中，非免疫原性rna在施用时不导致树突细胞的活化、t细胞的活化和/或ifn-α的分泌。
15、在本专利技术方法的一个实施方案中，非免疫原性rna通过并入经修饰核苷酸并去除dsrna而成为非免疫原性的。在一个实施方案中，经修饰核苷酸抑制rna介导的固有免疫受体活化。在一个实施方案中，经修饰核苷酸包含用包含经修饰核碱基的核苷对一个或更多个尿苷的替换。在一个实施方案中，经修饰核碱基是经修饰尿嘧啶。在一个实施方案中，包含经修饰核碱基的核苷选自：3-甲基尿苷(m3u)、5-甲氧基尿苷(mo5u)、5-氮杂尿苷、6-氮杂尿苷、2-硫代-5-氮杂尿苷、2-硫代尿苷(s2u)、4-硫代尿苷(s4u)、4-硫代假尿苷、2-硫代假尿苷、5-羟基尿苷(ho5u)、5-氨基烯丙基尿苷、5-卤代尿苷(例如，5-碘代尿苷或5-溴代尿苷)、尿苷5-羟乙酸(cmo5u)、尿苷5-羟乙酸甲酯(mcmo5u)、5-羧甲基尿苷(cm5u)、1-羧甲基假尿苷、5-羧基羟甲基尿苷(chm5u)、5-羧基羟甲基尿苷甲酯(mchm5u)、5-甲氧基羰基甲基尿苷(mcm5u)、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷(mcm5s2u)、5-氨甲基-2-硫代尿苷(nm5s2u)、5-甲基氨甲基尿苷(mnm5u)、1-乙基假尿苷、5-甲基氨甲基-2-硫代尿苷(mnm5s2u)、5-甲基氨甲基-2-硒尿苷(mnm5se2u)、5-氨甲酰甲基尿苷(ncm5u)、5-羧甲基氨甲基尿苷(cmnm5u)、5-羧甲基氨甲基-2-硫代尿苷(cmnm5s2u)、5-丙炔基尿苷、1-丙炔基假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷(τm5u)、1-牛磺酸甲基假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代尿苷(τm5s2u)、1-牛磺酸甲基-4-硫代假尿苷、5-甲基-2-硫代尿苷(m5s2u)、1-甲基-4-硫代假尿苷(m1s4ψ)、4-硫代-1-甲基假尿苷、3-甲基假尿苷(m3ψ)、2-硫代-1-甲基假尿苷、1-甲基-1-脱氮假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮假尿苷、二氢尿苷(d)、二氢假尿苷、5,6-二氢尿苷、5-甲基二氢尿苷(m5d)、2-硫代二氢尿苷、2-硫代二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代尿苷、4-甲氧基假尿苷、4-甲氧基-2-硫代假尿苷、n1-甲基假尿苷、3-(3-氨基-3-羧基丙基)尿苷(acp3u)、1-甲基-3-(3-氨基-3-羧基丙基)假尿苷(acp3ψ)、5-(异戊烯基氨甲基)尿苷(inm5u)、5-(异戊烯基氨甲基)-2-硫代尿苷(inm5s2u)、α-硫代尿苷、2'-o-甲基尿苷(um)、5,2'-o-二甲基尿苷(m5um)、2'-o-甲基假尿苷(ψm)、2-硫代-2'-o-甲基尿苷(s2um)、5-甲氧基羰基甲基-2'-o-甲基尿苷(mcm5um)、5-氨甲酰甲基-2'-o-甲基尿苷(ncm5um)、5-羧甲基氨甲基-2'-o-甲基尿苷(cmnm5um)、3,2'-o-二甲基尿苷(m3um)、5-(异戊烯基氨甲基)-2'-o-甲基尿苷(inm5um)、1-硫代尿苷、脱氧胸苷、2'-f-阿糖尿苷、2'-f-尿苷、2'-oh-阿糖尿苷、5-(2-甲酯基乙烯基)尿苷和5-[3-(1-e-丙烯基氨基)尿苷。在一个实施方案中，包含经修饰核碱基的核苷是假尿苷(ψ)、n1-甲基假尿苷(m1ψ)或5-甲基尿苷(m5u)。在一个实施方案中，包含经本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.在对象中治疗自身免疫病的方法，其包括向所述对象施用编码包含自身抗原或其片段或者所述自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性RNA。
2.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫病是T细胞介导的自身免疫病。
3.在对象中诱导针对自身反应性T细胞之耐受的方法，其包括向所述对象施用编码包含自身抗原或其片段或者所述自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性RNA。
4.权利要求3所述的方法，其中所述对象患有自身免疫病。
5.权利要求1、2和4中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病是CNS的自身免疫病。
6.权利要求1、2、4和5中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病是多发性硬化。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性RNA在施用时不导致树突细胞的活化、T细胞的活化和/或IFN-α的分泌。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性RNA通过并入经修饰核苷酸并去除dsRNA而成为非免疫原性的。
9.权利要求8所述的方法，其中所述经修饰核苷酸抑制RNA介导的固
10.权利要求8或9所述的方法，其中所述经修饰核苷酸包含用包含经修饰核碱基的核苷对一个或更多个尿苷的替换。
11.权利要求10所述的方法，其中所述经修饰核碱基是经修饰尿嘧啶。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷选自：3-甲基尿苷(m3U)、5-甲氧基尿苷(mo5U)、5-氮杂尿苷、6-氮杂尿苷、2-硫代-5-氮杂尿苷、2-硫代尿苷(s2U)、4-硫代尿苷(s4U)、4-硫代假尿苷、2-硫代假尿苷、5-羟基尿苷(ho5U)、5-氨基烯丙基尿苷、5-卤代尿苷(例如，5-碘代尿苷或5-溴代尿苷)、尿苷5-羟乙酸(cmo5U)、尿苷5-羟乙酸甲酯(mcmo5U)、5-羧甲基尿苷(cm5U)、1-羧甲基假尿苷、5-羧基羟甲基尿苷(chm5U)、5-羧基羟甲基尿苷甲酯(mchm5U)、5-甲氧基羰基甲基尿苷(mcm5U)、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷(mcm5s2U)、5-氨甲基-2-硫代尿苷(nm5s2U)、5-甲基氨甲基尿苷(mnm5U)、1-乙基假尿苷、5-甲基氨甲基-2-硫代尿苷(mnm5s2U)、5-甲基氨甲基-2-硒尿苷(mnm5se2U)、5-氨甲酰甲基尿苷(ncm5U)、5-羧甲基氨甲基尿苷(cmnm5U)、5-羧甲基氨甲基-2-硫代尿苷(cmnm5s2U)、5-丙炔基尿苷、1-丙炔基假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷(τm5U)、1-牛磺酸甲基假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代尿苷(τm5s2U)、1-牛磺酸甲基-4-硫代假尿苷、5-甲基-2-硫代尿苷(m5s2U)、1-甲基-4-硫代假尿苷(m1s4ψ)、4-硫代-1-甲基假尿苷、3-甲基假尿苷(m3ψ)、2-硫代-1-甲基假尿苷、1-甲基-1-脱氮假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮假尿苷、二氢尿苷(D)、二氢假尿苷、5,6-二氢尿苷、5-甲基二氢尿苷(m5D)、2-硫代二氢尿苷、2-硫代二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代尿苷、4-甲氧基假尿苷、4-甲氧基-2-硫代假尿苷、N1-甲基假尿苷、3-(3-氨基-3-羧基丙基)尿苷(acp3U)、1-甲基-3-(3-氨基-3-羧基丙基)假尿苷(acp3ψ)、5-(异戊烯基氨甲基)尿苷(inm5U)、5-(异戊烯基氨甲基)-2-硫代尿苷(inm5s2U)、α-硫代尿苷、2'-O-甲基尿苷(Um)、5,2'-O-二甲基尿苷(m5Um)、2'-O-甲基假尿苷(ψm)、2-硫代-2'-O-甲基尿苷(s2Um)、5-甲氧基羰基甲基-2'-O-甲基尿苷(mcm5Um)、5-氨甲酰甲基-2'-O-甲基尿苷(ncm5Um)、5-羧甲基氨甲基-2'-O-甲基尿苷(cmnm5Um)、3,2'-O-二甲基尿苷(m3Um)、5-(异戊烯基氨甲基)-2'-O-甲基尿苷(inm5Um)、1-硫代尿苷、脱氧胸苷、2'-F-阿糖尿苷、2'-F-尿苷、2'-OH-阿糖尿苷、5-(2-甲酯基乙烯基)尿苷和5-[3-(1-E-丙烯基氨基)尿苷。
13.权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷是假尿苷(ψ)、N1-甲基假尿苷(m1ψ)或5-甲基尿苷(m5U)。
14.权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷是1-甲基假尿苷。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性RNA是mRNA。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性RNA是体外转录的RNA。...
【技术特征摘要】
1.在对象中治疗自身免疫病的方法，其包括向所述对象施用编码包含自身抗原或其片段或者所述自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性rna。
2.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫病是t细胞介导的自身免疫病。
3.在对象中诱导针对自身反应性t细胞之耐受的方法，其包括向所述对象施用编码包含自身抗原或其片段或者所述自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性rna。
4.权利要求3所述的方法，其中所述对象患有自身免疫病。
5.权利要求1、2和4中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病是cns的自身免疫病。
6.权利要求1、2、4和5中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病是多发性硬化。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna在施用时不导致树突细胞的活化、t细胞的活化和/或ifn-α的分泌。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna通过并入经修饰核苷酸并去除dsrna而成为非免疫原性的。
9.权利要求8所述的方法，其中所述经修饰核苷酸抑制rna介导的固有免疫受体活化。
10.权利要求8或9所述的方法，其中所述经修饰核苷酸包含用包含经修饰核碱基的核苷对一个或更多个尿苷的替换。
11.权利要求10所述的方法，其中所述经修饰核碱基是经修饰尿嘧啶。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷选自：3-甲基尿苷(m3u)、5-甲氧基尿苷(mo5u)、5-氮杂尿苷、6-氮杂尿苷、2-硫代-5-氮杂尿苷、2-硫代尿苷(s2u)、4-硫代尿苷(s4u)、4-硫代假尿苷、2-硫代假尿苷、5-羟基尿苷(ho5u)、5-氨基烯丙基尿苷、5-卤代尿苷(例如，5-碘代尿苷或5-溴代尿苷)、尿苷5-羟乙酸(cmo5u)、尿苷5-羟乙酸甲酯(mcmo5u)、5-羧甲基尿苷(cm5u)、1-羧甲基假尿苷、5-羧基羟甲基尿苷(chm5u)、5-羧基羟甲基尿苷甲酯(mchm5u)、5-甲氧基羰基甲基尿苷(mcm5u)、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷(mcm5s2u)、5-氨甲基-2-硫代尿苷(nm5s2u)、5-甲基氨甲基尿苷(mnm5u)、1-乙基假尿苷、5-甲基氨甲基-2-硫代尿苷(mnm5s2u)、5-甲基氨甲基-2-硒尿苷(mnm5se2u)、5-氨甲酰甲基尿苷(ncm5u)、5-羧甲基氨甲基尿苷(cmnm5u)、5-羧甲基氨甲基-2-硫代尿苷(cmnm5s2u)、5-丙炔基尿苷、1-丙炔基假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷(τm5u)、1-牛磺酸甲基假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代尿苷(τm5s2u)、1-牛磺酸甲基-4-硫代假尿苷、5-甲基-2-硫代尿苷(m5s2u)、1-甲基-4-硫代假尿苷(m1s4ψ)、4-硫代-1-甲基假尿苷、3-甲基假尿苷(m3ψ)、2-硫代-1-甲基假尿苷、1-甲基-1-脱氮假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮假尿苷、二氢尿苷(d)、二氢假尿苷、5,6-二氢尿苷、5-甲基二氢尿苷(m5d)、2-硫代二氢尿苷、2-硫代二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代尿苷、4-甲氧基假尿苷、4-甲氧基-2-硫代假尿苷、n1-甲基假尿苷、3-(3-氨基-3-羧基丙基)尿苷(acp3u)、1-甲基-3-(3-氨基-3-羧基丙基)假尿苷(acp3ψ)、5-(异戊烯基氨甲基)尿苷(inm5u)、5-(异戊烯基氨甲基)-2-硫代尿苷(inm5s2u)、α-硫代尿苷、2'-o-甲基尿苷(um)、5,2'-o-二甲基尿苷(m5um)、2'-o-甲基假尿苷(ψm)、2-硫代-2'-o-甲基尿苷(s2um)、5-甲氧基羰基甲基-2'-o-甲基尿苷(mcm5um)、5-氨甲酰甲基-2'-o-甲基尿苷(ncm5um)、5-羧甲基氨甲基-2'-o-甲基尿苷(cmnm5um)、3,2'-o-二甲基尿苷(m3um)、5-(异戊烯基氨甲基)-2'-o-甲基尿苷(inm5um)、1-硫代尿苷、脱氧胸苷、2'-f-阿糖尿苷、2'-f-尿苷、2'-oh-阿糖尿苷、5-(2-甲酯基乙烯基)尿苷和5-[3-(1-e-丙烯基氨基)尿苷。
13.权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷是假尿苷(ψ)、n1-甲基假尿苷(m1ψ)或5-甲基尿苷(m5u)。
14.权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述包含经修饰核碱基的核苷是1-甲基假尿苷。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna是mrna。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna是体外转录的rna。
17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述自身抗原与自身免疫病相关。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述自身抗原是t细胞抗原。
19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述自身抗原是cns来源的。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述自身抗原是髓鞘抗原。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述自身抗原是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)。
22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述包含自身抗原或其片段或者所述自身抗原或片段之变体的肽或多肽包含髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)的第35至55位氨基酸。
23.权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna在所述对象的细胞中瞬时表达。
24.权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna被递送至树突细胞。
25.权利要求24所述的方法，其中所述树突细胞是未成熟的树突细胞。
26.权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述非免疫原性rna配制在递送载剂中。
27.权利要求26所述的方法，其中所述递送载剂包含颗粒。
28.权利要求26或27所述的方法，其中所述递送载剂包含脂质。
29.权利要求28所述的方法，其中所述脂质包含阳离子脂质。
30.权利要求28或29所述的方法，其中所述脂质与所述非免疫原性rna形成复合物和/或包封所述非免疫原性rna...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔·沙欣，塞巴斯蒂安·克赖特尔，克里斯蒂纳·克林克，尤塔·佩茨申卡，莱娜·马伦·克兰斯，穆斯塔法·迪肯，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
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